Η Δυνητικά Εμβρυοκτόνος Δράση των Σύγχρονων Αντισυλληπτικών

 

Η Αμερικανική Ένωση Μαιευτήρων και Γυναικολόγων Υπέρ της Ζωής (AAPLOG)είναι μια Ιατρική Επαγγελματική οργάνωση απαρτιζόμενη από 3500 μέλη ιατρούς και συνεργάτες. Η AAPLOG υπάρχει για να ενθαρρύνει και να εφοδιάζει τους ενδιαφερόμενους γιατρούς ώστε να δίνουν τεκμηριωμένα επιχειρήματα όταν προκειμένου να υπερασπιστούν τις ζωές τόσο της εγκύου ασθενούς όσο και του αγέννητου παιδιού της.

Επιτροπή Επαγγελματικής Δεοντολογίας της AAPLOG

Γνωμοδότηση Αριθμός 7 – 15 Ιανουαρίου 2020

Η Δυνητικά Εμβρυοκτόνος Δράση των Σύγχρονων Αντισυλληπτικών

Ο μηχανισμός δράσης των αντισυλληπτικών φαρμάκων και των αντισυλληπτικών συσκευών αποτελεί ουσιαστικό τμήμα της ενημερωμένης συγκατάθεσης για τις ασθενείς που εξετάζουν τις διάφορες μεθόδους οικογενειακού προγραμματισμού. Επί του παρόντος, η βιβλιογραφία προκαλεί στην καλύτερη περίπτωση σύγχυση, εν μέρει λόγω των μη ομοιόμορφων ορισμών των βασικών όρων, καθώς και λόγω της παρερμηνείας των καταληκτικών σημείων των αναφορών.  Τα μέλη της AAPLOG παίρνουν διαφορετικές θέσεις σχετικά με το θέμα της αντισύλληψης ατομικά. Σκοπός του παρόντος κειμένου είναι να διερευνήσει και να συνοψίσει τις τρέχουσες ανησυχίες που βασίζονται σε επιστημονική τεκμηρίωση σχετικά με πιθανούς εμβρυοκτόνους μηχανισμούς δράσης των σύγχρονων αντισυλληπτικών φαρμάκων και συσκευών.

Υπάρχουν τρεις λόγοι ανησυχίας σχετικά με τα έμβρυα που συλλαμβάνονται ενώ ήδη χρησιμοποιείται ένα συγκεκριμένο αντισυλληπτικό φάρμακο ή συσκευή:

Όλα τα αντισυλληπτικά φάρμακα και συσκευές «αποτυγχάνουν» σε ένα συγκεκριμένο ποσοστό. Όπως αναφέρθηκε σε πρόσφατη εργασία,

«Ανεπιθύμητες εγκυμοσύνες συμβαίνουν με όλες τις μεθόδους αντισύλληψης, συμπεριλαμβανομένων των IUDs. Αυτό παρέχει αναμφισβήτητα στοιχεία ότι η γονιμοποίηση και η εμφύτευση μπορούν να συμβούν αν και σπάνια, με τις σύγχρονες μεθόδους αντισύλληψης».¹

2) Δεδομένου ότι οι εγκυμοσύνες μπορούν και όντως συμβαίνουν κατά τη χρήση όλων των αντισυλληπτικών φαρμάκων και συσκευών, τότε εξ ορισμού κατανοούμε ότι η γονιμοποίηση, η οποία σηματοδοτεί την αρχή ενός  ανθρώπινου οργανισμού στην  εμβρυική του μορφή, μπορεί και όντως επισυμβαίνει με όλα τα αντισυλληπτικά φάρμακα και συσκευές, εφόσον εξ ορισμού πρέπει να δημιουργηθεί ένα έμβρυο για να συμβεί εγκυμοσύνη. Αυτό σημαίνει ότι τα έμβρυα δημιουργούνται με ένα συγκεκριμένο ρυθμό με όλα τα αντισυλληπτικά φάρμακα ή συσκευές.

3) Το αντισυλληπτικό φάρμακο ή συσκευή θα διαμορφώσει ένα συγκεκριμένο περιβάλλον για τα έμβρυα που δημιουργούνται κατά τη διάρκεια της χρήσης τους. Αυτό το περιβάλλον μπορεί να επηρεάσει δυσμενώς την επιβίωση του εμβρύου μέχρι αυτό να μπορέσει να δώσει ένα θετικό τεστ εγκυμοσύνης κατά το τέλος του καταμηνίου κύκλου (όταν η αντισυλληπτική αποτελεσματικότητα αποτελεί τον εξεταζόμενο στόχο).

Το υπόλοιπο αυτού του άρθρου θα προσπαθήσει να συνοψίσει ό,τι είναι γνωστό στη δημοσιευμένη ιατρική βιβλιογραφία σχετικά με το περιβάλλον που αντιμετωπίζει ένα έμβρυο που έχει δημιουργηθεί ενώ ήδη υπάρχει  χρήση των διαφόρων ειδών αντισυλληπτικών φαρμάκων ή συσκευών.

I. Βασικές αρχές.

Α. Σύντομη ανασκόπηση της Φυσιολογίας της Αναπαραγωγής

Β. Διευκρίνιση της ορολογίας

Γ. Απελευθέρωση ωαρίου  έναντι της αντίληψης κατά  Hoogland για την «ωορρηξία»

Δ. Πιθανοί μηχανισμοί δράσης των αντισυλληπτικών χωρίς εμβρυοκτόνο δράση

ΙΙ. Ορμονική αντισύλληψη

Α. Συνδυασμένο οιστρογόνο και προγεστίνη

B. Προγεστίνη μόνο

III. Το IUD του χαλκού (Cu IUD) και το IUD με  Levonorgestrel (IUD LNG)

IV. Επείγουσα Αντισύλληψη.

V. Περίληψη και συμπεράσματα

 

Βασικές αρχές

Σύντομη ανασκόπηση της Φυσιολογίας της Αναπαραγωγής

Η αρμονία όλων των γεγονότων που λαμβάνουν χώρα περί την  ωορρηξία, τη γονιμοποίηση και την εμφύτευση συντονίζεται κυρίως από την επίδραση σημάτων από τον υποθάλαμο πάνω στην απελευθέρωση ορμονών από την υπόφυση. Η FSH και η LH που απελευθερώνονται από την υπόφυση κατευθύνουν την ακόλουθη, ακριβή χρονικά απελευθέρωση των ωοθηκικών ορμονών (των οιστρογόνων  και προγεστερόνης) σε ειδικά ρυθμισμένα σημεία του κύκλου. Η ποσότητα και η χρονική στιγμή απελευθέρωσης των οιστρογόνων και της προγεστερόνης από την ωοθήκη επηρεάζουν τον περισταλτισμό των σαλπίγγων και τη μεταγραφή συγκεκριμένων πρωτεϊνών στο ενδομήτριο, με ιδανικό αποτέλεσμα να προκύψει ένα ενδομήτριο το οποίο διευκολύνει τη γονιμοποίηση, μια ικανοποιητική σαλπιγγική μεταφορά του εμβρύου και μια ενδομητρική κοιλότητα που προάγει την εμφύτευση. Παρεμβολή  σε οποιοδήποτε από αυτά τα επίπεδα μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα να δημιουργηθούν περιβαλλοντικές συνθήκες που καθιστούν τη μεταφορά μέσω των σαλπίγγων, την εμφύτευση και την επακόλουθη επιβίωση των εμβρύων λιγότερο πιθανή .

Τα σημαντικά γεγονότα στον καταμήνιο κύκλο (κατά προσέγγιση οι ημέρες κύκλου) είναι:

Ημέρα 3‒7: Ωρίμανση ωοθυλακίων υπό την διέγερση των αυξανομένων επιπέδων FSH.

Ημέρα 8–12: Επιλογή και ωρίμανση του κυρίαρχου ωοθυλακίου κατά την προετοιμασία για ωορρηξία. Η επιλογή και η ωρίμανση είναι επίσης κατά κύριο λόγο υπό τον έλεγχο της FSH.

Ημέρα 11‒13: Τελική προετοιμασία και απελευθέρωση του ωοθυλακίου από το ωοθυλάκιο του Graaf (Γραφιανό ή Δευτερογενές ωοθυλάκιο). Αυτό το γεγονός είναι κατά κύριο λόγο υπό τον έλεγχο της LH.

Ημέρα 12–14: Γονιμοποίηση και σχηματισμός του μονοκύτταρου εμβρύου (ζυγωτό). Το μονοκύτταρο έμβρυο υπάρχει τη στιγμή της σύντηξης των μεμβρανών σπερματοζωαρίου-ωαρίου, διότι από εκείνη την στιγμή και μετά το κύτταρο που σχηματίζεται από τη σύντηξη των μεμβρανών σπερματοζωαρίου – ωαρίου παρουσιάζει όλα τα χαρακτηριστικά ενός νέου οργανισμού.²

Ημέρα 14‒18 : Τα γεγονότα που εξελίσσονται στην ωοθήκη: Η LH που απελευθερώνεται από την υπόφυση ωχρινοποιεί τα κύτταρα στο Γραφιανό ωοθυλάκιο. Ο αριθμός των θυλακικών κυττάρων που μετασχηματίζονται με τον τρόπο αυτό σε ωχρινικά κύτταρα που παράγουν προγεστερόνη, είναι άμεσα ανάλογος με την περιοχή κάτω από την καμπύλη απελευθέρωσης LH. Τρία ενδεχόμενα υπάρχουν ανάλογα με την ποσότητα απελευθέρωσης LH:

α. Η κανονική απελευθέρωση LH και  επακόλουθη κανονική μεσο-ωχρινική παραγωγή προγεστερόνης. Η απελευθέρωση της LH μπορεί να είναι φυσιολογική σε ποσότητα και διάρκεια, με αποτέλεσμα ένα φυσιολογικά λειτουργικό ωχρό σωμάτιο και κανονική παραγωγή προγεστερόνης της ωχρινικής φάσης. Αυτή η κατάσταση χαρακτηρίζεται ως «ωορρηξία» στη πλειοψηφία των  ερευνητικών εργασιών που αφορούν τα αντισυλληπτικά.

β. Οριακή απελευθέρωση LH για ωορρηξία, με ελάχιστη ωχρινοποίηση του  Γραφιανού ωοθυλακίου. Η ποσότητα της απελευθερούμενης LH μπορεί να επιτρέψει τη ρήξη του  δευτερογενούς Γραφιανού ωοθυλακίου και την απελευθέρωση του ωαρίου, αλλά ενδέχεται να είναι ανεπαρκής για να μετασχηματίσει το Γραφιανό ωοθυλάκιο σε ένα φυσιολογικά λειτουργικό ωχρό σωμάτιο, με αποτέλεσμα την ανεπαρκή παραγωγή προγεστερόνης στην ωχρινική φάση. Αυτή η κατάσταση ονομάζεται «δυσλειτουργική ωορρηξία» σε κάποια πιο πρόσφατη  βιβλιογραφία για τα αντισυλληπτικά, μπορεί επίσης να χαρακτηριστεί στην πλειοψηφία των «αντισυλληπτικών» ερευνητικών εργασιών και ως μια «ενεργός δομή που προσομοιάζει στο ωοθυλάκιο» αποκρύπτοντας το γεγονός ότι η ωορρηξία και η επακόλουθη γονιμοποίηση είναι δυνατή.³ Αυτή η κατάσταση στη βιβλιογραφία της IVF ονομάζεται επίσης «μειονεκτική ωχρινική φάση». Όλοι αυτοί οι όροι περιγράφουν μια κατάσταση κατά την οποία η ανεπαρκής παραγωγή προγεστερόνης από το ωχρό σωμάτιο το οποίο δημιουργείται μετά την ωορρηξία, έχει ως αποτέλεσμα την αυξημένη απώλεια εμβρύων και το μειωμένο ποσοστό εγκυμοσύνης στο τέλος του κύκλου. Αυτός είναι ο μηχανισμός που δημιουργεί τη μεγαλύτερη ανησυχία διότι πρόκειται για τον σχηματισμό εμβρύου κάτω από συνθήκες που παρεμποδίζουν την επιβίωση αυτού του εμβρύου.

γ. Χαμηλή (κάτω από το όριο) LH. Η ποσότητα της απελευθερούμενης LH είναι ανεπαρκής για να επιτρέψει τη ρήξη του ώριμου δευτερογενούς (Γραφιανού) ωοθυλακίου. Έτσι, δεν απελευθερώνεται ωάριο και δεν σχηματίζεται έμβρυο. Αυτός ο μηχανισμός δράσης δεν έχει ως αποτέλεσμα την μεγάλη απώλεια εμβρύων, καθώς κανένα έμβρυο δεν θα μπορούσε να δημιουργηθεί κάτω από αυτές τις συνθήκες.

Η έκταση κατά την οποία κάθε μία από αυτές τις καταστάσεις λαμβάνει χώρα κατά τη χρήση ορμονικών αντισυλληπτικών, εξαρτάται από πολλούς παράγοντες, και εδώ περιλαμβάνεται η δόση και ο τύπος της προγεστίνης, η συμμόρφωση της ασθενούς, ο Δείκτης Μάζας Σώματος (BMI) και οι επιμέρους μεταβολικές παράμετροι της ασθενούς.

Ημέρα 14–18:Τα πρώιμα εμβρυϊκά γεγονότα: Ενώ τα κύτταρα από τα δευτερογενή ωοθυλάκια μεταμορφώνονται σε ωχρινικά κύτταρα ικανά να παράγουν προγεστερόνη, το έμβρυο ταξιδεύει μέσα στον ωαγωγό ή σάλπιγγα, προωθούμενο τόσο από την περίσταλσή της, όσο και από τη κίνηση  των κροσσών του ωαγωγού, δραστηριότητες που εξαρτώνται και οι δύο από την προγεστερόνη.

Κατά τη διάρκεια της διέλευσης του πρώιμου εμβρύου δια των  σαλπίγγων, τα κύτταρα του ενδομητρίου μεταμορφώνονται και αυτά στα πλαίσια της προετοιμασίας τους για την εμφύτευση εντός της ενδομητρικής κοιλότητας. Αυτές οι μεταβολές που προκαλούνται από την προγεστερόνη γίνονται μέσα σε ένα βέλτιστο χρονικό παράθυρο εμφύτευσης που αντιστοιχεί στο χρόνο που το έμβρυο φθάνει στην ενδομητρική κοιλότητα.^4,5 Η κανονική και μόνον επένδυση (ενδοθήλιο) του ενδομητρίου θα  επιτρέψει στο έμβρυο να εμφυτευθεί κατά τις ημέρες 20‒24 του κύκλου της μητέρας,⁶ χρονική περίοδο που αντιστοιχεί στον χρόνο κατά τον οποίο το έμβρυο συνήθως εισέρχεται στην κοιλότητα της μήτρας. Η διαδικασία της εμφύτευσης είναι περίπλοκη και περιλαμβάνει μια  βιοχημική «διασταυρούμενη αντίδραση»  μεταξύ του εμβρύου και της μητέρας του. Ένας μεγάλος αριθμός μοριακών διαβιβαστών για τους οποίους μεσολαβούν τα οιστρογόνα και η προγεστερόνη πρέπει να είναι παρόντες για να συμβεί η εμφύτευση. Και πολλοί από αυτούς τους διαβιβαστές εξαρτώνται από την ακριβή χρονολογικά προετοιμασία  του ενδομητρίου από την προγεστερόνη και τα οιστρογόνα.⁷

Η εμφύτευση και ο επακόλουθος σχηματισμός του πλακούντα απαιτούν επίσης συνεχή παρουσία προγεστερόνης σε επαρκείς ποσότητες.⁸ Η ανεπαρκής προγεστερόνη ή η αφαίρεση της προγεστερόνης είτε χειρουργικά με απομάκρυνση του ωχρού σωματίου, είτε χημικά με παρέμβαση σε κυτταρικό επίπεδο στη φυσική παραγωγή προγεστερόνης ή με την εισαγωγή αποκλειστώ υποδοχέων προγεστερόνης, οι οποίοι εμποδίζουν άμεσα την παραγωγή προγεστερόνης των ωοθηκών στο επίπεδο του ωχρού σωματίου,^9,10  καθιστά το ενδομήτριο ανίκανο να συνεχίσει τη υποστήριξη του εμβρύου, με αποτέλεσμα τον εμβρυϊκό θάνατο.

Οι φλεγμονώδεις αντιδράσεις στο ενδομήτριο, όπως προκαλούνται από την παρουσία τόσο IUD χαλκού¹¹ όσο και των IUD levonorgestrel,^12,13 μπορούν επίσης να οδηγήσουν σε αποτυχία της εμφύτευσης. Παρομοίως, η άμεση μηχανική διάρρηξη του ενδομητρίου με την αφαίρεση των εμμήνων  ή με τη χρήση IUD, μπορεί επίσης να οδηγήσει σε αποτυχία της εμφύτευσης ή τον τερματισμό  ενός ήδη εμφυτευμένου εμβρύου.

Διευκρίνιση της ορολογίας

Η σύγχυση σχετικά με τους όρους που χρησιμοποιούνται για την περιγραφή των πρώιμων εμβρυϊκών γεγονότων, ειδικά στην ιατρική βιβλιογραφία, δημιουργεί ασαφή αντίληψη σχετικά με τις επιδράσεις των φαρμάκων και των  συσκευών στα έμβρυα.

Μερικοί από αυτούς τους αμφιλεγόμενους όρους είναι οι παρακάτω:

1. Σύλληψη. Πριν από τη δεκαετία του 1960, ο όρος "σύλληψη" χρησιμοποιήθηκε στη νομική, κοινή και ιατρική βιβλιογραφία συνώνυμα με τον όρο "γονιμοποίηση", δηλαδή τη σύντηξη ωαρίου-σπερματοζωαρίου. Εντούτοις, στη δεκαετία του 1960 η ACOG επαναπροσδιόρισε την έννοια της «σύλληψης» ως την «ολοκλήρωση της εμφύτευσης».¹⁴ Η επαναδιαπραγμάτευση της έννοιας της «εγκυμοσύνης που ξεκινά από τη σύλληψη», είχε ξαφνικά ως  αποτέλεσμα  να μην υφίσταται «εγκυμοσύνη» μέχρι να ολοκληρωθεί η εμφύτευση.

Αυτός ο επαναπροσδιορισμός εξακολουθεί να έχει τεράστιες νομικές και ρητορικές επιπτώσεις, και να οδηγεί σε σύγχυση σχετικά με την κατάσταση του ανθρώπινου εμβρύου πριν την εμφύτευση, ενώ καθιστά τον όρο " πρώιμα εκτρωτικό" πρακτικά χωρίς νόημα όταν χρησιμοποιείται για την περιγραφή του μηχανισμού δράσης των περισσότερων αντισυλληπτικών φαρμάκων, με την εξαίρεση του IUD και των  αναστολέων των υποδοχέων προγεστερόνης mifepristone (RU-486) και ulipristal (Ella), που και οι δύο χρησιμοποιούνται ως «αντισυλληπτικά» έκτακτης ανάγκης (μόνο το ulipristal είναι σήμερα εγκεκριμένο από τον FDA για την ένδειξη αυτή στις Ηνωμένες Πολιτείες).

2. Εκτρωτικό. Ένα φάρμακο ή μια συσκευή που διακόπτει μια «εγκυμοσύνη». Δεδομένου ότι με τον ορισμό του ACOG μια «εγκυμοσύνη» δεν υπάρχει μέχρι την «ολοκλήρωση της εμφύτευσης», τα περισσότερα (αλλά όχι όλα) τα αντισυλληπτικά φάρμακα διαφεύγουν από αυτόν τον χαρακτηρισμό, αφού η πρόληψη της εμφύτευσης δεν θα θεωρηθεί τεχνικά ως μια «εκτρωτική» δράση.

3. Ωορρηξία. Ο επιστημονικός ορισμός της «ωορρηξίας» είναι η απελευθέρωση του ώριμου ωοκυττάρου από το ώριμο δευτερογενές Γραφιανό ωοθυλάκιο.¹⁵ Ωστόσο, ο όρος «ωορρηξία» δεν έχει ομοιόμορφο ορισμό στην αντισυλληπτική βιβλιογραφία. Μερικές φορές η λέξη "ωορρηξία" χρησιμοποιείται για να σημειώσει τη ρήξη των ωοθυλακίων όπως φαίνεται στους υπερήχους. Μερικές φορές ως «ωορρηξία» ορίζεται  ένα ορισμένο κατώτατο όριο προγεστερόνης(δεν υπάρχει συμφωνία ως προς το ποιο επίπεδο προγεστερόνης θα πρέπει να χρησιμοποιείται για να δηλώνει την ωορρηξία).

Αλλά πιο συχνά ο όρος «ωορρηξία» χρησιμοποιείται για να σημάνει την ωοθυλακιορρηξία και επιλέον ένα ελάχιστο επακόλουθο όριο προγεστερόνης στη  μέση της ωχρινικής φάσης¹⁶ Δεν υπάρχει ομοφωνία ως προς το ποιό πρέπει να είναι αυτό το ελάχιστο επίπεδο προγεστερόνης. Ο ορισμός αυτός αποκλείει ως γνώση το  γεγονός ότι ωάρια απελευθερώνονται και σχηματίζονται έμβρυα υπό συνθήκες ανεπαρκούς παραγωγής προγεστερόνης ωχρινικής φάσης. Περιστασιακά στη πιο σύγχρονη "αντισυλληπτική" βιβλιογραφία, η κατάσταση της ρήξης ωοθυλακίων σε συνδυασμό με ανεπαρκή επίπεδα προγεστερόνης στο μέσο της  ωχρινικής φάσης ονομάζεται «Δυσλειτουργική ωορρηξία».¹⁷

Απελευθέρωση ωαρίων έναντι «ωορρηξίας» Hoogland

Η σαφής ομοφωνία στην ιατρική βιβλιογραφία είναι ότι τα ορμονικά αντισυλληπτικά «διαταράσσουν / αναστέλλουν» τη διαδικασία της ωορρηξίας. Για τον συνήθη ο όρος «διατάραξη / παρεμπόδιση» συνεπάγεται πλήρη αναστολή της απελευθέρωσης ωαρίων. Ωστόσο, οι περισσότεροι ερευνητές που ασχολούνται με  θέματα αντισύλληψης χρησιμοποιούν τους όρους «διατάραξη της διαδικασίας ωορρηξίας και« αναστολή της ωοθυλακιορρηξίας» ώστε να συμπεριλαμβάνουν και τις καταστάσεις στις οποίες συμβαίνει ρήξη του ωοθυλακίου και  η γονιμοποίηση του ωοκυττάρου θα λάβει χώρα σε συνθήκες λιγότερο από βέλτιστες, δηλαδή «σε δυσλειτουργικές ωορρηξίες». Η τρέχουσα αντισυλληπτική βιβλιογραφία είναι τόσο χαοτική όσο και διφορούμενη σχετικά με τα κριτήρια που αφορούν την απελευθέρωση των ωαρίων.¹⁸

Τα συνηθέστερα χρησιμοποιούμενα κριτήρια για την «ωορρηξία» στην αντισυλληπτική βιβλιογραφία είναι 1) του Hoogland¹⁹ και 2) του Landgren.²⁰ Επειδή τα κριτήρια Hoogland είναι σήμερα τα πιο συχνά χρησιμοποιούμενα, θα γίνει μια εν συντομία αναφορά τους εδώ. Τα κριτήρια του Landgren είναι παλαιότερα και δεν περιλαμβάνουν τη χρήση της υπερηχογραφίας στη ρήξη των ωοθυλακίων. Τα κριτήρια του Landgren χρησιμοποιήθηκαν κυρίως σε παλαιότερες έρευνες σχετικά με τους μηχανισμούς δράσης των IUD.

1. Κριτήρια Hoogland για την «Ωορρηξία»

Σε μια προσπάθεια να τυποποιηθεί η περιγραφή της ωοθηκικής δραστηριότητας όπως αυτή συμβαίνει κατά τη  χρήση των ορμονικών αντισυλληπτικών, καθώς επίσης και να «αντιμετωπισθεί η διαμάχη σχετικά με την αυξημένη συχνότητα κύστεων ωοθηκών κατά τη διάρκεια χρήσης του χαπιού χαμηλής δόσης», ο Hoogland²¹ πρότεινε ένα ρυθμιστικό πακέτο κριτηρίων, ενδοκρινολογικών και υπερηχογραφικών με σκοπό να περιγράψει διάφορους τύπους ορμονικής δραστηριότητας, με τελικό σκοπό να είναι σε θέση να προσδιορίσει την ορμονική δραστηριότητα η οποία πιθανότατα θα οδηγούσε σε θετικό τεστ εγκυμοσύνης στο τέλος ενός κύκλου, δηλαδή στην «αποτυχία» της αντισυλληπτικής αγωγής. Έχοντας κατά νου αυτό το υπό έλεγχο καταληκτικό σημείο όρισε συγκεκριμένους συνδυασμούς υπερηχογραφικής δραστηριότητας και ορμονικής παραγωγής ως εξής: «Ωορρηξία», «Ωχρινοποιημένο Άτρητο Ωοθυλάκιο» («Luteinized Unruptured Follicle, LUF»), «Ενεργός Θυλακικού τύπου Δομή» («Active Follicle-Like Structure, FLS»), «Μη Ενεργός Θυλακικού τύπου Δομή» («Non Active Follicle-Like Structure, FLS»), και «Καμία Δραστηριότητα»

Είναι πολύ σημαντικό να θυμόμαστε ότι η κατηγοριοποίηση Hoogland δημιουργήθηκε  με στόχο να καθορισθεί η πιθανότητα επιβίωσης του εμβρύου ώστε να μπορέσει τελικά να δώσει ένα θετικό τέστ κυήσεως, και όχι σε αληθή συσχέτιση με την ωορρηξία. Έτσι, ο ρυθμός «ωορρηξίας» του Hoogland πρέπει να γίνει αντιληπτός ως ο ρυθμός της φυσιολογικής ωορρηκτικής λειτουργίας που οδηγεί σε  επιβίωση του εμβρύου, αλλά δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να προσδιορίσει ή να αποκλείσει την απελευθέρωση των ωαρίων σε κύκλους με «Δυσλειτουργική ωορρηξία».

Τα γενικώς εφαρμοζόμενα κριτήρια είναι τα εξής:

α. Η «Ωορρηξία Hoogland» απαιτεί:

1) Κυρίαρχο ωοθυλάκιο > 13 mm.

2) Υπερηχογραφική τεκμηρίωση της μείωσης του μεγέθους του ωοθυλακίου κατά 50% ή περισσότερο εντός 2-4 ημερών. Όταν πληρούνται αυτά τα κριτήρια, αυτό το γεγονός ονομάζεται «Ωοθυλακιορηξία».

3) Επίπεδο οιστραδιόλης (Ε) ορού > 0,1 nmol / L στη θυλακική φάση.

4) Επίπεδο προγεστερόνης ορού (Ρ) > 5 nmol / L στην ωχρινική φάση.

β. Το κατά Hoogland «Άτρητο Ωχρινοποιημένο Ωοθυλάκιο» («Luteinized Unruptured Follicle (LUF)») απαιτεί:

1) Κυρίαρχο θυλάκιο > 13 mm.

2) Υπερηχογραφικά τεκμηριωμένη μείωση του μεγέθους του ωοθυλακίου αλλά λιγότερο από 50% ή εμφανιζόμενη μέν αλλά όχι στο τυπικό διάστημα των 2-4 ημερών ή καθόλου εμφανιζόμενη μείωση. Αυτά τα υπερηχογραφικά κριτήρια χαρακτηρίζονται ως «Καμία ρήξη ωοθυλακίου», ακόμη και αν στην πραγματικότητα έγινε ρήξη του ωοθυλακίου, αλλά ακολουθείται από λιγότερο από «50%» συρρίκνωση του Γραφιανού ωοθυλακίου όπως διαπιστώνεται με τους υπερήχους. [Αυτά είναι τα κριτήρια που διαφοροποιούν την «ωοθυλακιορρηξία» Hoogland από το «Hoogland LUF».]

3) Επίπεδο οιστραδιόλης (Ε) ορού > 0,1 nmol / L στη  θυλακική φάση.

4) Επίπεδο προγεστερόνης (Ρ) ορού  > 5 nmol / L στην  ωχρινική φάση.

γ. Το κατά «Hoogland Ενεργός δομή προσομοιάζουσα με Ωοθυλάκιο» («Hoogland Active Follicle-Like Structure, FLS)») απαιτεί:

1) Κυρίαρχο θυλάκιο > 13 mm.

2) Τα ωοθυλάκια μπορεί να ραγούν ή να παραμείνουν αρραγή.

3) Επίπεδο οιστραδιόλης ορού > 0,1 nmol / L.

4) Επίπεδο προγεστερόνης ορού < 5 nmol / L στην ωχρινική φάση.

δ. Η κατά «Hoogland Μή Ενεργή Ομοιάζουσα με Ωοθυλάκιο Δομή» («Hoogland Non-Active Follicle-Like Structure») απαιτεί:

1) Ωριμάζον  ωοθυλάκιο > 13 mm.

2) Τα ωοθυλάκια μπορεί να ραγούν  ή να μείνουν άτρητα.

3) Οιστραδιόλη ορού < 0,1 nmol / L.

4) Κανένα σχόλιο για την προγεστερόνη ορού.

Και οι τέσσερις αυτές  κατηγορίες κατά Hoogland περιλαμβάνουν θυλάκια > 13 mm σε διάμετρο. Η διάκριση μεταξύ αυτών των κατηγοριών κατά Hoogland, εξαρτάται από αυθαίρετα καθορισμένα όρια  που δεν έχουν τεκμηριωθεί εμπειρικά ώστε στην πράξη να συσχετιστούν με την ωορρηξία.

Η διάκριση της «ωορρηξίας» κατά Hoogland από άλλες κατηγορίες κατά Hoogland απαιτεί διαπιστωμένη «μείωση κατά 50%» στο μέγεθος των ωοθυλακίων. Αυτό απαιτεί τον ακριβή προσδιορισμό του μεγίστου μεγέθους του ωοθυλακίου με υπέρηχο και στη συνέχεια τη παρακολούθηση  αυτού του ωοθυλακίου μέχρι να ληφθεί το ελάχιστο μέγεθος  αυτού. Αυτό προφανώς δεν πρόκειται να γίνει κατορθωτό με τους δις εβδομαδιαίως υπερήχους που πραγματοποιοποιούνται σε πολλές από τις μελέτες. Συνεπώς, οι κατηγορίες β–δ, κατά Hoogland διακρίνονται από την α κατά Hoogland  («ωορρηξία») με κριτήρια που εξαρτώνται από την ικανότητα του υπερηχογραφιστή, την ποιότητα του εξοπλισμού υπερήχων και την χρονική συγκυρία πραγματοποίησης του υπερηχογραφικού ελέγχου, σε σχέση με την ωοθυλακιορρηξία, και όχι στην πραγματική ύπαρξη ή απουσία απελευθέρωσης ωαρίου. Είναι προφανές ότι η πιθανότητα ψευδώς αρνητικών είναι τεράστια,  και η μη ορατότητα της ωοθυλακιορρηξίας κατά τα κριτήρια Hoogland για την «ωορρηξία», δεν αποκλείει την απελευθέρωση ενός ωαρίου από το Γραφιανό ωοθυλάκιο.²² Τα εμπειρικά στοιχεία έρχονται σε αντίθεση με την υπόθεση ότι «η μη ικανοποίηση των κριτηρίων ωορρηξίας κατά Hoogland» είναι ένας αξιόπιστος δείκτης για τον αποκλεισμό της απελευθέρωσης των ωαρίων και του σχηματισμού εμβρύων. Εγκυμοσύνες έχουν  συμβεί σε ασθενείς που δεν πληρούσαν τα κριτήρια  ωορρηξίας κατά Hoogland.^23,24,25,26

Ιδιαίτερη ανησυχία για τους ιατρούς και τους ασθενείς που νοιάζονται για την εμβρυϊκή ανθρώπινη ζωή είναι οι κατηγορίες Hoogland β‒δ. Ακόμη και με παρουσία  τεκμηριωμένης ωοθυλακιορρηξίας, εάν τα επίπεδα προγεστερόνης στο μέσο της ωχρινικής φάσης είναι χαμηλά ή απόντα, αυτό το ωοθηκικό γεγονός δεν ταξινομείται ως «ωορρηξία» εφόσον ο σχηματισμός εμβρύου υπό αυτές τις συνθήκες είναι απίθανο να οδηγήσει σε θετικό τεστ εγκυμοσύνης. Στην πραγματικότητα, αυτές οι «δυσλειτουργικές ωορρηξίες – ωοθυλακικές ρήξεις ακολουθούμενες από χαμηλή παραγωγή  προγεστερόνης στη μεσοωχρινική φάση ‒  οι οποίες είναι συμβατές με ανεπάρκεια ωχρινικής φάσης, συνιστούν τον μεγαλύτερο κίνδυνο θανάτωσης του πρώιμου εμβρύου.

2. Δυνητικά  ψευδώς αρνητικό στα κριτήρια ωορρηξίας κατά Hoogland:  «Δυσλειτουργική ωορρηξία»

Ο Croxatto,²⁷ ορίζει την δυσλειτουργική ωορρηξία ως «ρήξη ωοθυλακίων για την οποία δεν  προηγήθηκε η οξεία αύξηση της LH ή προηγήθηκε μια αμβλεία αύξηση LH (<21 IU / L) ή δεν ακολουθείται από αύξηση στον ορό της προγεστερόνης (P), πάνω από τα  12 nmol / L». Αυτός ο ορισμός μπορεί να αντιστοιχεί σε οποιαδήποτε από τις ακόλουθες ταξινομήσεις κατά Hoogland: «Ωορρηξία κατά Hoogland» («Hoogland Ovulation»), «Κατά  Hoogland ωχρινοποιημένο άτρητο ωοθυλάκιο» («Hoogland Luteinized Unruptured Follicle»), «Κατά Hoogland ενεγός δομή προσομοιάζουσα με ωοθυλάκιο» («Hoogland Active Follicle-like Structure») ή ακόμα και «Κατά Hoogland μη ενεργός δομή προσομοιάζουσα με ωοθυλάκιο» («Hoogland Non-Active Follicle-like Structure»),σύμφωνα με τα ανωτέρω αναφερθέντα κριτήρια. Το καθοριστικό χαρακτηριστικό της δυσλειτουργικής ωορρηξίας είναι η χαμηλή παραγωγή προγεστερόνης στην ωχρινική φάση.

Η βαρύτητα της χαμηλής παραγωγής προγεστερόνης στην ωχρινική φάση  για την επιβίωση του εμβρύου έχει τεκμηριωθεί εκτενώς από πολλούς ερευνητές του φαινομένου της στειρότητας.^{28,29,30,31,32,33} Παρόλο που δεν υπάρχει επί του παρόντος συναίνεση για το απολύτως ελάχιστο επίπεδο προγεστερόνης μεσοωχρινικής φάσης που απαιτείται για την επιβίωση του εμβρύου, τα χαμηλά επίπεδα  προγεστερόνης του ορού συνδέονται με αυξημένη απώλεια εμβρύων.³⁴ Ο Yding³⁵ διαπίστωσε ότι «υπάρχει ένα ελάχιστο όριο προγεστερόνης μεσοωχρινικής φάσης στα περίπου 80–100 nmol / L, το οποίο, όταν ξεπεραστεί, έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση της πρόωρης απώλειας μιας εγκυμοσύνης και ένα αυξημένο ποσοστό ζώντων γεννήσεων» στα πλαίσια της  θεραπείας για εξωσωματική, (IVF) και η υποστήριξη της ωχρινικής φάσης με προγεστερόνη είναι μια σταθερή αγωγή στους κύκλους IVF, προκειμένου να αυξηθούν τα ποσοστά εμφύτευσης και επιβίωσης των μεταφερόμενων εμβρύων.

Τα αποτελέσματα αυτά είναι ευνοήτως προφανή, καθώς η προγεστερόνη διαμεσολαβεί για τις περισσότερες γονιδιακά εξαρτημένες μεταβολές στο ενδομήτριο που πρέπει να συμβούν για να πραγματοποιηθεί η εμφύτευση και η δημιουργία του πλακούντα.^36,37 Η ανεπαρκής ή ετεροχρονισμένη παραγωγή προγεστερόνης, οδηγεί σε ενδομητρικό περιβάλλον το οποίο μειώνει τις πιθανότητες εμφύτευσης και επιβίωσης. Η παρέμβαση στην  εξαρτημένη από την προγεστερόνη διαδικασία προσκόλησης της βλαστοκύστης και στις άλλες εξαρτημένες από τα στεροειδή μεταβολές οι οποίες καθορίζουν την δεκτικότητα του ενδομητρίου, είναι ένας αναγνωρισμένος μηχανισμός για «την παρεμπόδιση της εμφύτευσης εμβρύου».³⁸ Αυτή η «παρεμπόδιση» μπορεί να προκύψει είτε από τις άμεσες δράσεις των προγεστινών στο ενδομήτριο και/ή από την διαταραχή στην χρονική στιγμή πραγματοποίησής τους ή από διαταραχή στα επίπεδα της ωχρινικής προγεστερόνης σε σχέση με τη ρήξη του ωοθυλακίου.

3. Περιοχή κάτω από την καμπύλη του κύματος της LH και η παραγωγή προγεστερόνης κατά την ωχρινική φάση

Η διέγερση από την LH των κοκκωδών κυττάρων του ωοθυλακίου έχει ως αποτέλεσμα την λουτεϊνοποίηση (ωχρινοποίηση) του ωοθυλακίου και την επακόλουθη παραγωγή προγεστερόνης. Η ποσότητα και η χρονική στιγμή της αύξησης της LH είναι ζωτικής σημασίας για την επαρκή παραγωγή προγεστερόνης κατά τη διάρκεια της ωχρινικής φάσης. Ο ορισμός του Croxatto για τη δυσλειτουργική ωορρηξία είναι ακριβώς ο τύπος της διαδικασίας ωορρηξίας που θα συνοδευόταν αργότερα από το σύνδρομο ανεπάρκειας ωχρινικής φάσης, το οποίο όπως ο Croxatto το προσδιορίζει, χαρακτηρίζεται από  επίπεδα προγεστερόνης (Ρ) ορού μικρότερα ή ίσα με 12 nmol / L. Τέτοιες «δυσλειτουργικές ωορρηξίες» σπάνια συνοδεύονται από εμβρυϊκή επιβίωση ώστε να επιτευχθεί ένα θετικό τέστ κυήσεως στο τέλος ενός καταμηνίου κύκλου, και αυτή είναι ακριβώς η ωοθηκική δραστηριότητα που ανησυχεί περισσότερο τον ασθενή και τον επαγγελματία ιατρό που ασχολείται με την εμβρυϊκή ζωή.

Η εκτεταμένη βιβλιογραφία σχετικά με την Ανεπάρκεια της Ωχρινικής Φάσης, ως αιτία  επαναλαμβανόμενων αποβολών επιβεβαιώνει την σημαντική απώλεια εμβρύων  υπό συνθήκες χαμηλής παραγωγής προγεστερόνης ακόμη και σε κλινικά διαπιστωμένες εγκυμοσύνες. Το σύνδρομο της επιπέδωσης της έκκρισης LH είναι χαρακτηριστικό ενός σημαντικού αριθμού κύκλων που μελετήθηκαν κατά τη διάρκεια της χρήσης ορμονικών αντισυλληπτικών.

Συνοψίζοντας, το Hoogland Scoring σχεδιάστηκε με στόχο την πρόβλεψη των ποσοστών αποτυχίας των αντισυλληπτικών, δηλαδή του αριθμού των εμβρύων που επιβιώνουν δίνοντας  θετικό τεστ κυήσεως στο τέλος ενός κύκλου. Το Hoogland Scoring δεν έχει σχεδιαστεί για να αποκλείει το ενδεχόμενο της ωορρηξίας ή του σχηματισμού εμβρύου. Παρά τις σεβαστές πιθανότητες για ψευδώς αρνητικά, πολλοί  ερευνητές της αντισύλληψης τις τελευταίες δεκαετίες βασίστηκαν στην "έλλειψη ωορρηξίας" κατά Hoogland ως απόδειξη έλλειψης ωορρηξίας κατά τη χρήση ενός συγκεκριμένου αντισυλληπτικού. Αξίζει να σημειωθεί ότι άλλοι πιο πρόσφατοι ερευνητές απλώς χρησιμοποίησαν την παρουσία ωοθυλακίων > 13 mm ως ένδειξη πιθανής ωορρηκτικής δραστηριότητας και δεν βασίστηκαν στη μέσο-ωχρινική προγεστερόνη για να αποκλείσουν την απελευθέρωση του ωαρίου.

Πιθανοί μηχανισμοί δράσης των αντισυλληπτικών χωρίς εμβρυοκτόνο δραστηριότητα

1. Θεωρία «Μή πραγματοποίησης ωορρηξίας» (αναλύθηκε παραπάνω στα πλαίσια της ωορρηξίας Hoogland και θα συζητηθεί και παρακάτω λεπτομερώς για τις διάφορες μεθόδους αντισύλληψης).

2. Θεωρία «Του μη δυναμένου να γονιμοποιηθεί» ωαρίου.

Δεν υπάρχουν στοιχεία που να αποδεικνύουν ότι τα ωάρια που απελευθερώνονται από γυναίκες που παίρνουν συνδυασμένα ορμονικά αντισυλληπτικά δεν μπορούν να γονιμοποιηθούν, και στην πραγματικότητα η βιβλιογραφία που ασχολείται με το θέμα της στειρότητας αποκαλύπτει ότι η απόκτηση ωαρίων με τη χρήση συνδυασμένων ορμονικών αντισυλληπτικών, ώστε να γίνει ακριβής προγραμματισμός του χρόνου ωορρηξίας και λήψης τους, δίνει ωάρια που γονιμοποιούνται τουλάχιστον με την ίδια συχνότητα όπως αυτά που προκύπτουν σε τυχαίους κύκλους.³⁹

3. Η θεωρία «Το Σπέρμα δεν μπορεί να διεισδύσει στη βλέννα»

Οι προγεστίνες [Λεβονοργεστρέλη‒LNG] μπορούν να καταστήσουν παχύρευστη την τραχηλική βλέννα έτσι ώστε το σπέρμα να είναι πιο δύσκολο να διεισδύσει.⁴⁰ Αλλά αυτή η δυσκολία δεν αποτελεί απόλυτο φραγμό στη διείσδυση των σπερματοζωαρίων πέρα από τον τράχηλο, όπως φαίνεται σε πρόσφατα άρθρα ανασκόπησης^41,42 που εξέτασαν την επίδραση της λεβονοργεστρέλης (μιας προγεστίνης που χρησιμοποιείται συνήθως σε ορμονικά αντισυλληπτικά) στην βλέννη του τραχήλου της μήτρας σε χρήστριες IUD–levonorgestrel (Ενδομητρίου σπιράλ με λεβονοργεστρέλη). Η ποσότητα λεβονοργεστρέλης που απελευθερώνεται στο επίπεδο του τραχήλου της μήτρας σε χρήστριες IUD‒levonorgestrel είναι πολύ μεγαλύτερη από τη δράση που παρατηρείται με τα ορμονικά αντισυλληπτικά χάπια οποιουδήποτε τύπου. Επομένως, αυτές οι χρήστριες IUD–levonorgestrel θα έπρεπε να επιδικνύουν τις μεγαλύτερες αλλαγές στη τραχηλική βλέννα. Παρόλα αυτά, εξακολούθησε να ανευρίσκεται σπέρμα στις σάλπιγγες αυτών των χρηστριών IUD‒levonorgestrel, αν και ο συνολικός αριθμός σπερματοζωαρίων μειώθηκε. Το γεγονός ότι τα σπερματοζωάρια βρέθηκαν στις σάλπιγγες παρέχει άμεση απόδειξη ότι το σπέρμα μπορεί να διαπεράσει την υποτιθέμενη «εχθρική βλέννα» που προκαλείται από τη δράση της λεβονοργεστρέλης.

4. Η θεωρία του «Αδύναμου Σπέρματος»

Μια τέταρτη υπόθεση είναι ότι ίσως το σπέρμα δεν θα είναι σε θέση να διεισδύσει και να γονιμοποιήσει ένα ωάριο. Ωστόσο, δεν υπάρχει επιστημονική υποστήριξη για αυτή τη θεωρία, ούτε και εμπειρικά στοιχεία εναντίον της. Μία μελέτη εξέτασε την επίδραση μεγάλων δόσεων LNG (που χρησιμοποιήθηκε ως επείγουσα αντισύλληψη) ως προς τη διεισδυτική ικανότητα των σπερματοζωαρίων και δεν διαπίστωσε καμία επίδραση.⁴³ Άμεση απόδειξη ότι τουλάχιστον ορισμένα ικανά να γονιμοποιήσουν ένα ωάριο σπερματοζωάρια, μπορούν να φθάσουν και να γονιμοποιήσουν ένα ωάριο σε χρήστριες «από του στόματος αντισυλληπτικών» (Oral Contrace Ptives, OCP), είναι  το ποσοστό 2–8% εγκυμοσύνης ετησίως στις γυναίκες που χρησιμοποιούν συνδυασμένα ορμονικά αντισυλληπτικά.

Ορμονικά αντισυλληπτικά:

 Η Δυνατότητα σχηματισμού εμβρύου και τα γεγονότα μετά την ωορρηξία

Συνδυασμένα αντισυλληπτικά με οιστρογόνα και προγεστίνη

1. Συνδυασμένα αντισυλληπτικά από του στόματος (COCs)

Τα συνδυασμένα ορμονικά αντισυλληπτικά περιλαμβάνουν: Και τα δύο, μονοφασικά και τριφασικά συνδυασμένα από του στόματος αντισυλληπτικά (COC) καθώς επίσης και διαδερμικά επιθέματα, εμφυτεύματα, και κολπικούς δακτυλίους που περιέχουν και τα δύο οιστρογονικό και προγεστινικό στοιχείο. Το οιστρογονικό συστατικό των COC παρεμποδίζει την έκκριση FSH. Η ύπαρξη ικανής ποσότητας οιστρογόνου  για την πλήρη καταστολή της ωρίμανσης των ωοθυλακίων υπήρχε στα αρχικά σκευάσματα COCs, αλλά είναι υπεύθυνη για πολλές από τις δυσάρεστες παρενέργειες του χαπιού: τους θρόμβους αίματος, αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια  αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού, ημικρανίες κ.λπ. Από τη δεκαετία του 1980, οι κατασκευαστές μείωσαν σταδιακά την ποσότητα του οιστρογονικού συστατικού που χρησιμοποιείται, για να μειώσουν την εμφάνιση παρενεργειών. Τα σημερινά σύγχρονα χάπια περιέχουν 30 μικρογραμμάρια ή λιγότερο οιστρογόνο, το οποίο είναι ανεπαρκές για να αποτρέψει πλήρως τις ωοθήκες από την ενεργοποίηση και την ωρίμανση των ωοθυλακίων.

Το Διεθνές workshop ESHRE συνοψίζει ως εξής τον μηχανισμό δράσης των COC:

  Η παρούσα έκθεση καταδεικνύει την ισορροπία  μεταξύ ωφέλειας και κινδύνων από τις μεταβολές της λειτουργίας των ωοθηκών και του ενδομητρίου όπως προκύπτουν από την ορμονική αντισύλληψη. Ο κύριος τρόπος δράσης της ορμονικής αντισύλληψης είναι η αναστολή της ωορρηξίας, που οφείλεται κυρίως στη δόση του οιστρογόνου στα συνδυασμένα από του στόματος αντισυλληπτικά. Με 20ug δόση  αιθινυλικής οιστραδιόλης,η ωοθυλακική δραστηριότητα είναι πιο συνήθης, έτσι ώστε η αντισύλληψη εξαρτάται από την καταστολή του κύματος της LH ή τη διατάραξη των διαδικασιών του καταμηνίου κύκλου επί του ενδομητρίου.⁴⁴

Ένα πιο πρόσφατο άρθρο ιατρικού περιοδικού του 2012 συμφωνεί:

Το κύριο αντισυλληπτικό αποτέλεσμα των συνδυασμένων από του στόματος αντισυλληπτικών (COCs) είναι η αναστολή του κύματος της ωχρινοποιητικής ορμόνης (LH) στο μέσο του κύκλου,προκειμένου να γίνει πρόληψη της ωοθυλακιορρηξίας. Ωστόσο, αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι το ποσοστό των ωορρηκτικών κύκλων στις γυναίκες που χρησιμοποιούν χαμηλών δόσεων COC κυμαίνεται μεταξύ 1,5% και 16,8%. Με αυτό το υψηλό ποσοστό ωορρηκτικών κύκλων  στις γυναίκες που λαμβάνουν COC, αναμένουμε ότι το ποσοστό εγκυμοσύνης με χρήση COC θα έπρεπε να  είναι πολύ υψηλότερο από το ποσοστό αποτυχίας επί τέλειας χρήσης τους 0,3%, εάν δεν υπήρχαν και άλλοι αποτελεσματικοί μηχανισμοί αντισύλληψης παράλληλα με την αναστολή της ωορρηξίας.

Ένας άλλος εν δυνάμει μηχανισμός αντισυλληπτικής δράσης είναι η καταστολή της έκκρισης της ορμόνης διέγερσης των ωοθυλακίων κατά την διάρκεια της ωοθυλακικής φάσης του κύκλου, της FSH, αποτρέποντας έτσι την ωρίμανση των ωοθυλακίων. Ωστόσο, ανάπτυξη ωοθυλακίων έχει αποδειχθεί ότι εμφανίζεται σε ποσοστό 23% - 90% των κύκλων σε γυναίκες που χρησιμοποιούν COC. Υπάρχουν επίσης πολλοί μηχανισμοί σχετιζόμενοι με την προγεστίνη που πιθανόν συμβάλλουν στη συνολική αποτελεσματικότητα των συνδυασμένων αντισυλληπτικών, όπως η πάχυνση της τραχηλικής βλέννης της μήτρας, η ανεπάρκεια της κινητικότητας της σάλπιγγας και της περίσταλσης αυτής  και οι επιδράσεις στο ενδοθήλιο της μήτρας, που το καθιστούν λιγότερο κατάλληλο για εμφύτευση.⁴⁵

Η σχετική συχνότητα των συγκεκριμένων μηχανισμών δράσης για τους συγκεκριμένους ασθενείς συζητήθηκε έντονα, και τα κριτήρια Hoogland αναπτύχθηκαν εν μέρει για να διευθετηθεί αυτή η συζήτηση. Ένα άρθρο ανασκόπησης του 2008 (46) αναλύει τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία που αναζητά τα ποσοστά ωορρηξίας κατά Hoogland στα συνδυασμένα από του στόματος αντισυλληπτικά χάπια (COCs).

Αποτελέσματα: Πολλές από τις μελέτες αποκλείστηκαν από ανεπαρκή κριτήρια ωορρηξίας. Ωστόσο, η συνολική επίπτωση της ωορρηξίας όπως καθορίστηκε από τις αναφορές που αποκαλύφθηκαν στην έρευνα της βιβλιογραφίας ήταν 2,0% [διάστημα εμπιστοσύνης 95% (CI) 1,1-3,3] με COCs που περιέχουν 30‒35 μg αιθινυλοιστραδιόλης (EE), 1,1% (95% CI 0,60 ‒2,0) με 15‒20 μg EE COCs, 4,6% (95% CI 2,8‒6,9) με φασικά COC(μεταβαλλόμενης ορμονικής σύστασης), 1,25% (95% CI 0,03‒6,8) με Cerazette(δεσογεστρέλη, μορφή προγεστερόνης), και 42,6% (95% CI 33,4‒52,2) με τα παραδοσιακά ProgesteroneOnlyPills-POPs.

Μια μελέτη του 2010,(47) εξέτασε άμεσα το ζήτημα των «συνεπών χρηστριών» και διαπίστωσε ότι οι γυναίκες που ελάμβαναν σταθερά το χάπι κάθε μέρα χωρίς καμία αποτυχία  λήψης δόσης είχαν ποσοστό «ωορρηξίας» 2,7%. Ωστόσο, αν οι γυναίκες χάσουν χάπια («ασυνεπής χρήση»), ο ρυθμός «ωορρηξίας» τους αυξάνεται στο 38,5%. Αυτό το ποσοστό συγκρίνεται με τις γυναίκες που δεν χρησιμοποιούν αντισυλληπτικά χάπια , οι οποίες είχαν ποσοστό ωορρηξίας 66,7%. Αυτή η μελέτη σημαίνει ότι η ασυντόνιστη χρήση του αντισυλληπτικού  χαπιού  θα ήταν σε θέση να καταστείλει την ωορρηξία κατά Hoogland μόνο σε περίπου τους μισούς κύκλους.

Πόσες γυναίκες χαρακτηρίστηκαν ως «ασυνεπείς χρήστριες»; Σε μια μελέτη, η οποία χρησιμοποίησε μια ηλεκτρονική συσκευή παρακολούθησης της χρήσης των χαπιών, το 57% των γυναικών έχασε κατά μέσο όρο τρία χάπια ή περισσότερα ανά κύκλο⁴⁸ Σε άλλη μελέτη, το 17% των γυναικών ήταν ασυνεπείς χρήστριες, με βάση τη μέτρηση των συνθετικών ορμονών του αίματός τους.⁴⁹

2. Συνδυασμένα  διαδερμικά επιθέματα και δακτύλιοι

Οι κολπικοί δακτύλιοι και τα διαδερμικά επιθέματα παρέχουν ένα πιο συνεχές επίπεδο οιστρογόνου και σχετίζονται με παρόμοιο ή μικρότερο σχηματισμό ωοθυλακίων σε σχέση με τα χάπια, αν και έχουν γίνει λιγότερες μελέτες με τα επιθέματα και τους δακτυλίους  σε σχέση με τα χάπια. Μία μικρή μελέτη δεν διαπίστωσε «ωορρηξία» κατά Hoogland ούτε  κατά τη λήψη COCs ούτε σε χρήστριες συνδυασμένων αντισυλληπτικών κολπικών δακτυλίων, αλλά αυτή περιελάμβανε μόνο 33 γυναίκες.⁵⁰ Από τα ανεπίσημα στοιχεία αυτής της μελέτης είναι πως ο ρυθμός «σχηματισμού ωοθυλακίων» στην ομάδα του κολπικού δακτυλίου άγγιζε με δυσκολία το ήμισυ του ποσοστού της ομάδας χρηστριών  χαπιών. Σε μια άλλη μελέτη, που σχεδιάστηκε για να εξετάσει την ωοθηκική δραστηριότητα στη χρήση  επιθεμάτων σε σύγκριση με τα χάπια, οι συγγραφείς δηλώνουν: 

Τα θεραπευτικά σχήματα των επιθεμάτων έδειξαν μια δοσοεξαρτώμενη ανταπόκριση στην καταστολή της ωορρηξίας και τον έλεγχο του κύκλου. Η θεωρούμενη ωορρηξία, η οποία καθορίστηκε με βάση συγκεντρώσεις προγεστερόνης στον ορό > ή = 3 ng / mL στους κύκλους 1 και 3, εμφανίστηκε στο 6,2% στο Ortho Evra και στο 7,2% με το Ortho-Cyclen επί των συμμετεχόντων γυναικών.⁵¹

Μια πρόσφατη ανασκόπηση εργασιών που αφορούν όλων των τύπων τα συνδυασμένα ορμονικά αντισυλληπτικά σημείωσε ότι αν και η ωορρηξία δεν είναι συνηθισμένη,...

….μεταξύ των γυναικών που είχαν ωορρηξία, οι κύκλοι ήταν συνήθως ανώμαλοι (δηλ. με χαμηλά επίπεδα προγεστερόνης, μικρά ωοθυλάκια και / ή κακής ποιότητας τραχηλική βλέννη) .⁵²

Η πλειονότητα των ερευνών αυτών, που χρησιμοποιούν το σύστημα βαθμολόγησης Hoogland για να ορίσουν την ωορρηξία (ρήξη ωοθυλακίου + πάνω από συγκεκριμένο όριο προγεστερόνης στη μέσο-ωχρινική φάση), ανέφεραν μεγάλη συχνότητα εμφάνισης χαμηλών επιπέδων προγεστερόνης ωχρινικής φάσης σε περιπτώσεις υπερηχογραφικώς διαπιστωμένης ρήξης ωοθυλακίων, εύρημα συμβατό με προκλητή ανεπάρκεια ωχρινικής φάσης, σε γυναίκες με τεκμηριωμένα φυσιολογική ρήξη ωοθυλακίων και επαρκή προγεστερόνη ωχρινικής φάσης πριν από την έναρξη της ορμονικής αντισύλληψης.⁵³

Αντισυλληπτικά καθημερινής λήψης μόνο με προγεστερόνη

Ο μηχανισμός δράσης της αντισύλληψης με συνεχή λήψη χαπιού μόνο με προγεστερόνη συνοψίζεται καλά σε αυτήν την ανασκόπηση:

 Δημιουργημένες με βάση τη δομή της φυσικής ορμόνης προγεστερόνη, οι προγεστίνες είναι οι συνθετικές ορμόνες που χρησιμοποιούνται στο σκεύασμα Norplant, στη depo-ακετομεδροξυπρογεστερόνη (DMPA) και στα χάπια μόνο με προγεστερόνη (POPs). Τα αντισυλληπτικά μόνο με προγεστερόνη μεταβάλλουν την ορμονική ισορροπία μιας γυναίκας. Με τον τρόπο αυτό, τα αντισυλληπτικά μόνο προγεστερόνης εμποδίζουν μια σειρά χημικών μηνυμάτων που είναι απαραίτητα για την ολοκλήρωση ενός φυσιολογικού αναπαραγωγικού κύκλου, είτε εμποδίζοντας την απελευθέρωση ενός ωαρίου, είτε καθιστώντας απίθανη τη γονιμοποίηση  και την εμφύτευσή του μέσα στη μήτρα. Σε πολλές γυναίκες τα αντισυλληπτικά μόνο με προγεστερόνη (προγεστίνη) σταματούν την καταμήνια ωορρηξία. Ακόμη και αν απελευθερωθεί ένα ωάριο, η προγεστερόνη κάνει τη μετακίνηση του μέσα στις σάλπιγγες προς τη μήτρα πιο δύσκολη. Η προγεστίνη  πυκνώνει επίσης την τραχηλική βλέννα, η οποία τώρα εμποδίζει το σπερματοζωάριο να διεισδύσει στη βλέννα και να φτάσει στο ωάριο. Στην απίθανη περίπτωση που γίνεται ωορρηξία και πραγματοποιηθεί γονιμοποίηση του ωαρίου η ορμονική διαταραχή καθιστά το εσωτερικό της μήτρας αφιλόξενο για εμφύτευση. Αυτός ο πολλαπλός τρόπος δράσης καθιστά τις μεθόδους μόνο με προγεστίνη μεταξύ των πλέον αξιόπιστων όλων των αντισυλληπτικών. Το Norplant και τα ενέσιμα μόνο με προγεστερόνη έχουν ποσοστά αποτυχίας λιγότερο από 1%, ενώ τα POPs είναι συνήθως 95% αποτελεσματικά.⁵⁴

Η ομάδα σκευασμάτων συνεχούς λήψης μόνο προγεστίνης περιλαμβάνει:

1. Χάπια μόνο με προγεστερόνη («μίνι-χάπια», POPs)

2. Εμφυτεύματα (Nexplanon)

3. Ενέσιμα (Depo-Provera)

[Τα θέματα των IUD (δηλ. σπιράλ) με προγεστίνη και της προγεστίνης ως αντισύλληψης έκτακτης ανάγκης θα συζητηθούν ξεχωριστά].

Εξαλείφοντας τα οιστρογόνα και χρησιμοποιώντας μόνο προγεστίνη, τα κύρια προβλήματα υγείας που παρατηρούνταν με τα COCs – αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια, καρδιακές προσβολές, θρόμβοι αίματος, ηπατικά προβλήματα, ημικρανίες και άλλες επιπλοκές που συνδέονται με τα οιστρογόνα ‒ δεν αποτελούν πλέον πρόβλημα. Ωστόσο, η σταθεροποίηση που επιτυγχάνεται μέσω των οιστρογόνων του ενδομητρίου απουσιάζει. Τα αντισυλληπτικά που περιέχουν μόνο προγεστερόνη προκαλούν ένα λεπτό εύθραυστο ενδομήτριο το οποίο αιμορραγεί εύκολα και αυτός είναι ένας συνήθης λόγος διακοπής τους. Επιπλέον, η μακροχρόνια χρήση εμφυτευμάτων και ενέσιμων μόνο προγεστίνης έχει συσχετιστεί με σημαντική απώλεια οστικής μάζας, ειδικά σε νεαρές γυναίκες.

Υφίσταται μάλιστα πολύ μεγαλύτερος λόγος ανησυχίας για τον σχηματισμό και την απώλεια εμβρύων υπό τη χρήση αντισυλληπτικών μόνο με προγεστερόνη παρά με τα συνδυασμένα ορμονικά αντισυλληπτικά, διότι διαπιστώνεται πολύ μεγαλύτερη συχνότητα τεκμηριωμένης υπερηχογραφικά ωοθυλακιορρηξίας στις χρήστριες αντισυλληπτικών μόνο με προγεστερόνη.

1. Χάπια μόνο με προγεστερόνη (progestin-only pills)

Το ESHRE Capri Workshop Review αναφέρει ότι για τις γυναίκες που χρησιμοποιούν το χάπι προγεστίνης μόνο:

Περίπου 10% έως το πολύ 15% των γυναικών θα έχουν πλήρη αναστολή της ωοθηκικής δραστηριότητας και αυτές οι γυναίκες θα είναι φυσικά αμηνορροοικές. Περίπου το 50% των γυναικών τείνουν να έχουν τακτικούς κύκλους ωορρηξίας με κανονική ωχρινική φάση και αυτές οι γυναίκες θα έχουν ένα φυσιολογικό πρότυπο αιμορραγίας εμμήνου ρύσεως. Το υπόλοιπο 35–40% θα έχει μια ασαφή καταστολή της ωοθηκικής δραστηριότητας με ποικίλη ανάπτυξη  ωοθυλακίων και περιστασιακή ωοθυλακιορρηξία που συχνά χαρακτηρίζεται από σύντομες ή ανεπαρκείς ωχρινικές φάσεις.⁵⁵

Πολλές άλλες μελέτες επιβεβαιώνουν την υψηλή συχνότητα της ωοθυλακιορρηξίας στα POPs που χρησιμοποιούν λεβονοργεστρέλη,^56,57,58,59 παρόλο που μπορεί να υπάρξει ελαφρώς χαμηλότερη συχνότητα ωοθυλακιορρηξίας κατά Hoogland με δεσογεστρέλη^60,61 και dienogest.⁶²

2. Εμφυτεύματα προγεστίνης (Norplant, Implanon, Nexplanon)

Τα εμφυτεύματα προγεστίνης οδηγούν επίσης σε σημαντικό αριθμό δυσλειτουργικών ωορρηξιών:

Υπερηχογραφική  και ορμονική απόδειξη ωορρηξίας παρατηρήθηκε στο ένα τρίτο των χρηστριών του Norplant. Δύο από αυτές είχαν ως αποτέλεσμα τη σύλληψη. Ωστόσο, η πλειοψηφία αυτών των ωορρηκτικών κύκλων έδειξε χαμηλές κορυφές στο μέσο του κύκλου για τα  E2, την  FSH και την LH και αποδεικτικά στοιχεία ανεπάρκειας της ωχρινικής φάσης (LPD).⁶³

Μια άλλη μελέτη (64) ωοθυλακιορρηξίας σε χρήστριες Norplant έδειξε πως…

…η συχνότητα των κύκλων με δραστηριότητα ωχρού σωματίου (ωορρηξία) ήταν 12% κατά τη διάρκεια των πρώτων 2 ετών, αυξήθηκε στο 44% τα επόμενα χρόνια...

Η αιφνίδια ωορρηξία συμβαίνει τόσο συχνότερα όσο περισσότερο τα Norplant παραμένουν στη θέση τους. Μία μελέτη του εμφυτεύματος ετονοργεστρέλης των 68 mg (Nexplanon) ανέφερε ότι στο 60% των κύκλων υπήρχαν ωοθυλάκια μεγαλύτερα από 5 mm.⁶⁵

3. Ενέσιμα (Depo-Provera)

Το depo-provera γενικά παρέχει έντονη καταστολή της ωορρηξίας μετά τον πρώτο μήνα χρήσης. Ωστόσο, η ωορρηξία μπορεί να εμφανιστεί περίπου κατά το πρώτο τρίτο του πρώτου μήνα της ένεσης, εάν η αρχική ένεση depo-provera χορηγηθεί μετά την ημέρα 7 του εμμηνορρυσιακού κύκλου.⁶⁶  Όταν οι ενέσιμες προγεστερόνες απομακρυνθούν από τον οργανισμό, η ωορρηξία επιστρέφει πριν επιστρέψει η γονιμότητα,⁶⁷ γεγονός το οποίο πιθανώς υποδεικνύει μια πιθανότητα ωορρηξίας με ελαττωματική ωχρινική φάση.⁶⁸

Ανησυχίες σχετικά  με τα αντισυλληπτικά μόνο με προγεστερόνη

Συνοψίζοντας, με την εξαίρεση του depo-provera, ένας σημαντικά μεγαλύτερος αριθμός γυναικών φαίνεται να έχει ωορρηξία με τα αντισυλληπτικά μόνο με προγεστερόνη σε σύγκριση με τα συνδυασμένα ορμονικά αντισυλληπτικά. Προκειμένου να εξηγηθεί η αποτελεσματικότητα των αντισυλληπτικών μόνο με προγεστερόνη, μηχανισμοί δράσης εκτός από την πρόληψη της ωορρηξίας πρέπει να διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στο μηχανισμό δράσης τους. Όπως συμβαίνει και με τα COCs, η πιθανή επίδραση αυτών των αντισυλληπτικών μόνο με προγεστερόνη πάνω στα έμβρυα που δημιουργούνται κατά τη χρήση τους είναι:

α. Παρεμπόδιση στον περισταλτισμό της σάλπιγγας,

β. Η επίδραση της προγεστίνης στο κύμα της LH πριν από την ωορρηξία και συνεπώς η  μείωση της παραγωγής προγεστερόνης από το ωχρό σωμάτιο μετά την ωορρηξία, και

 γ. Οι μεταβολές που συμβαίνουν στα κύτταρα του ενδομητρίου όταν οι προγεστίνες παρεμβάλλονται στη διαδικασία της προγεστερονο-εξαρτημένης μεταγραφής, η οποία προετοιμάζει το ενδομήτριο για την εμφύτευση.

α. Παρεμβολή στον περισταλτισμό της σάλπιγγας.

Δεδομένου ότι τα έμβρυα δημιουργούνται μέσα στους ωαγωγούς  (σάλπιγγες), η επίδραση των προγεστινών στο σαλπιγγικό περιβάλλον είναι δυνητικά σημαντική. Τα αντισυλληπτικά μόνο με προγεστερόνη επιδρούν στο περισταλτισμό της σάλπιγγας και στη συχνότητα κίνησης των κροσσών της, φαινόμενα που και τα δύο  εξαρτώνται από την προγεστερόνη.⁶⁹ Το αποτέλεσμα αυτής της επίδρασης είναι η επιβράδυνση της σαλπιγγικής μεταφοράς του εμβρύου και η εσφαλμένη χρονική στιγμή άφιξης του στην κοιλότητα  της μήτρας, στιγμή που τελικά είναι έξω από το παράθυρο εμφύτευσης. Οι γυναίκες που είναι σε συνεχή χρήση αντισυλληπτικών μόνο με προγεστερόνη, με εξαίρεση τις χρήστριες depo-provera,⁷⁰ έχουν αυξημένο κίνδυνο έκτοπης εγκυμοσύνης.⁷¹ Με τα εμφυτεύματα λεβονοργεστρέλης (Norplant), ο κίνδυνος για μια έκτοπη εγκυμοσύνη είναι πενταπλάσιος.⁷²

β. Επιδράσεις στην απελευθέρωση LH και στην παραγωγή προγεστερόνης της ωχρινικής φάσης.

Τα αντισυλληπτικά με μόνη προγεστερόνη παρεμβαίνουν στην ποσότητα της LH που παράγεται από την υπόφυση⁷³ και μειώνουν το κύμα της LH. Εάν το κύμα της LH είναι επαρκές για να επιτύχει την ωορρηξία, το σχηματιζόμενο ωχρό σωμάτιο συχνά παράγει χαμηλές ποσότητες προγεστερόνης.⁷⁴ Άλλες μελέτες υποδεικνύουν χαμηλότερο κύμα LH όταν εκδηλώνεται μια αιφνίδια ωορρηξία υπό αντισυλληπτικά μόνο με προγεστερόνη,⁷⁵ και επακόλουθη  ανεπαρκή λειτουργικότητα ωχρού σωματείου,⁷⁶ όπως συζητήθηκε στο τμήμα για τα συνδυασμένα ορμονικά αντισυλληπτικά.

γ. Μεταβολές του ενδομητρίου.

Η επίδραση των αντισυλληπτικών μόνο με προγεστερόνη στο ενδομήτριο αναθεωρήθηκε και συνοψίστηκε στο έγγραφο του ESHRE Capri Workshop, με τίτλο «Η λειτουργία των ωοθηκών και του ενδομητρίου υπό ορμονική αντισύλληψη»:⁷⁷

Υπάρχουν ορισμένα στοιχεία  για σημαντική μεταβολή στη μορφολογία των ενδομητρικών αγγείων σε γυναίκες που εκτίθενται σε μακράς δράσης προγεσταγόνα. Υπάρχει μείωση των αριθμών των σπειροειδών αρτηριών, του μεγέθους και του βαθμού σπιροειδούς διαμόρφωσης. Ωστόσο, η κύρια αλλαγή φαίνεται να είναι στα τριχοειδή αγγεία και τα φλεβίδια. Η πυκνότητα της μικροαγγείωσης του ενδομητρίου αυξάνεται, δημιουργώντας ίσως περισσότερες ευκαιρίες για αιφνίδια αιμορραγία  σε γυναίκες που εκτίθενται σε υψηλή και μεσαία δόση προγεστερόνης. Υπάρχουν επίσης στοιχεία για αύξηση της ευθραυστότητας των επιφανειακών φλεβιδίων. Τα εξωγενή στεροειδή μπορεί να διαταράξουν την υπό ομαλές συνθήκες αυστηρά ελεγχόμενη σχέση μεταξύ της ανάπτυξης των ενδοθηλιακών κυττάρων, των τριχοειδών αγγείων και των αδενικών και κυτταρικών στοιχείων του ενδομητρίου.

Μπορεί να υπάρξουν μεταβολές στη σύσπαση και τη χάλαση των αγγείων του ενδομητρίου και υπάρχουν ενδείξεις για τροποποίηση της σύνθεσης και έκκρισης της ενδοθηλίνης και μιας ποικιλίας προστανοειδών στο ενδομήτριο των χρηστριών προγεσταγόνου. Περιγράφονται επίσης ουσιαστικές αυξήσεις διαφόρων τύπων μεταναστευτικών λευκοκυττάρων που έχουν τη δυνατότητα απελευθέρωσης μεγάλης ποικιλίας καταστρεπτικών , αγγειογενετικών και επανορθωτικών μορίων εντός του ενδομητρίου. Ενδέχεται να υπάρξουν μεταβολές στους ενδομητρικούς αιμοστατικούς μηχανισμούς, όπως μεταβολές στην ινωδολυτική δραστηριότητα των ιστών και στη λειτουργία των αιμοπεταλίων. Μπορεί επίσης να υπάρξουν διαταραχές του μηχανισμού που σχετίζεται με την ανάπλαση του ενδομητρίου ή με μεταβολές στους αγγειογενετικούς  ή  ενδοθηλιακούς αυξητικούς παράγοντες.

Όλες αυτές οι αλλαγές μπορεί να είναι αλληλένδετες και μπορεί να οφείλονται σε άμεση επίδραση του προγεσταγόνου στο ενδομήτριο ή μπορεί να προκύψουν από αλλαγές στη λειτουργική κατάσταση των στεροειδικών υποδοχέων, που καθιστούν το ενδομήτριο «μη ανταποκρινόμενο στα στεροειδή των ωοθηκών».

Άλλες εργασίες περιγράφουν παρόμοιες δομικές και λειτουργικές μεταβολές στο ενδομήτριο μετά από έκθεση σε προγεστίνες.^{78,79,80,81,82,83,84,85,86} Αλλά η ενδομήτρια διαταραχή που παρατηρείται από τα αντισυλληπτικά μόνο με προγεστερόνη είναι πιο βαθιά από τις επαγόμενες αλλαγές από τα COCs.

Η σημασία του γεγονότος πως οι προγεστίνες «καθιστούν το ενδομήτριο μη ανταποκρινόμενο στα στεροειδή των ωοθηκών» είναι σπουδαία. Ακόμη και μπροστά σε μια φυσιολογική αύξηση της LH και ακόμη και με  κανονική παραγωγή προγεστερόνης σε έναν συγκεκριμένο καταμήνιο κύκλο, η ίδια η προγεστίνη δρώντας άμεσα, καθιστά το ενδομήτριο «ανίκανο να ανταποκριθεί στα στεροειδή των ωοθηκών» και έτσι δεν μπορεί να προετοιμαστεί για εμφύτευση.

Δεν υπάρχουν αποκλειστικές μελέτες που να εξετάζουν το ποσοστό αποβολών που αφορά τα αντισυλληπτικά μόνο με προγεστερόνη. Ωστόσο, οι λίγες μελέτες που υποδηλώνουν αυξημένο ποσοστό αποβολών για τις γυναίκες μετά τη χρήση συνδυασμένης ορμονικής αντισύλληψης, υπονοούν τη δράση του προγεστινικού συστατικού στο COC.  Οι προγεστερόνες προκαλούν βαθιές αλλαγές και ατροφία του ενδομητρίου, αλλαγές που μπορεί να χρειαστούν ικανό χρονικό διάστημα για να αποκατασταθούν μετά τη διακοπή των αντισυλληπτικών μόνο με προγεστερόνη. Υποστηρικτική αυτής της ιδέας είναι η γνωστή καθυστέρηση στην επιστροφή στη γονιμότητα, δηλ. η καθυστέρηση στο να επιτευχθεί και να διατηρηθεί  ένα θετικό τεστ εγκυμοσύνης, για αρκετούς μήνες μετά τη μακροχρόνια συνεχή καθημερινή χρήση των αντισυλληπτικών μόνο με προγεστερόνη.

 

Ενδομήτρια Σπιράματα (IUCDs ή IUDs) Χαλκού και Λεβονοργεστρέλλης (Copper and LNG –Intra Uterine Contraceptive Devices):

Δυνατότητα για σχηματισμό εμβρύου και τα γεγονότα μετά την ωορρηξία.

Στη συζήτηση σχετικά με τον τρόπο με τον οποίο τα IUD μπορούν να εμποδίσουν τόσο αποτελεσματικά το να προκύψει ένα θετικό τεστ εγκυμοσύνης ακόμη και την 28η ημέρα του κύκλου, ένα άρθρο ανασκόπησης του 1990 αναφέρει:

Η εμφύτευση προλαμβάνεται λόγω των αλλαγών του ενδομητρίου που προκύπτουν τόσο από την παρουσία της συσκευής, όσο και από τα ιόντα χαλκού (Hawkins and Elder, 1979). Τα εισερχόμενα IUCDs μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματικά στην αποτροπή της εμφύτευσης αλλά και το να είναι μεγαλύτερα τα κάνει λιγότερο εύκολα να εισαχθούν, στη περίπτωση μιας πολύτοκης μήτρας. Για το λόγο αυτό χρησιμοποιούνται κατά προτίμηση τα  IUCD χαλκού. Η εμφύτευση συμβαίνει περίπου έξι ημέρες μετά την ωοθυλακιορρηξία και έτσι η εισαγωγή του IUCD μπορεί να πραγματοποιηθεί έως και έξι ημέρες μετά την συνουσία, αν και η εισαγωγή και πέρα από αυτό το χρονικό διάστημα μπορεί ακόμα να είναι αποτελεσματική (Rowlands and Guillebaud, 1981). Σε μια τους ανασκόπηση δημοσιευμένων μελετών, οι Fasoli et al. (1989) αναφέρουν μόνο μία εγκυμοσύνη σε συνολικά 879 εισαγωγές IUCD, και αυτή η εγκυμοσύνη υποτίθεται ότι είχε»"ρυθμιστεί» με αυθόρμητη έκτρωση. Το συνολικό ποσοστό αποτυχίας αναφέρεται ως 0,1%.⁸⁷

Το IUD είναι ένα κομμάτι από μέταλλο ή πλαστικό διαφόρων μορφών που τοποθετείται μέσα στην κοιλότητα της μήτρας και έρχεται σε άμεση επαφή με την ενδομήτρια επένδυση. Η παρουσία του IUD δημιουργεί μια χρόνια φλεγμονή στο ενδομήτριο. Ένας  εναλλακτικός μηχανισμός, το IUD προγεστίνης, απελευθερώνει σε υψηλή συγκέντρωση λεβονοργεστρέλη στο επίπεδο του ενδομητρίου, και συνεπώς έχει τις πρόσθετες δράσεις της πύκνωσης της βλέννης του τραχήλου της μήτρας και της επιβράδυνσης της κινητικότητας της σάλπιγγας.

Είναι γνωστό εδώ και δεκαετίες ότι ένα ενδομήτριο σπιράλ οδηγεί το ενδομήτριο στο να φλεγμαίνει, μειώνοντας έτσι την ικανότητα του να επιτρέψει στο έμβρυο να ολοκληρώσει την εμφύτευση. Αυτός ο φλεγμονώδης μηχανισμός είναι σαφώς εμβρυοκτόνος επειδή τα έμβρυα που δεν εμφυτεύονται μετά την άφιξή τους στην ενδομητρική κοιλότητα πεθαίνουν. Όταν η αρχική έρευνα για τους μηχανισμούς δράσης της IUD δημοσιεύθηκε στη δεκαετία του '80, πολλές γυναίκες επέλεξαν άλλες μεθόδους σαφώς λιγότερο εμβρυοκτόνες. Η δημοτικότητα του IUD έπεσε ακόμα πιο δραματικά μετά από τις αγωγές προς τη Dalkon Shield από χρήστριες IUDs που εμφάνισαν επιμολύνσεις της πυέλου που είχαν ως αποτέλεσμα τη στειρότητα και άλλες επιπλοκές. Ωστόσο, τα IUD συνέχισαν να κυκλοφορούν στην αγορά, αν και με ελάχιστη έρευνα πάνω στους μηχανισμούς δράσης τους ή τις μακροπρόθεσμες επιπτώσεις τους στις γυναίκες. Ένα άρθρο του 2008 συνοψίζει την κατάσταση της έρευνας σχετικά με τις IUD με αξιοσημείωτη ειλικρίνεια:

Επιπλέον, εάν αποδεικνυόταν ως συμπέρασμα ότι ο μοναδικός ή ο κύριος τρόπος δράσης τους είναι να αποφευχθεί η εμφύτευση του εμβρύου, τότε αυτή η μέθοδος, όπως και στην περίπτωση της επείγουσας αντισύλληψης, θα εθεωρείτο από την Εκκλησία ως πρόκληση μιας πρώιμης έκτρωσης. Ως αποτέλεσμα, πολλοί οργανισμοί που εμπλέκονται στην έρευνα, ανάπτυξη ή διανομή των συστημάτων αντισύλληψης προτιμούν να αφήσουν το ζήτημα του μηχανισμού δράσης τους ανεπίλυτο, γεγονός που μπορεί να εξηγήσει γιατί η έρευνα σχετικά με τους αντισυλληπτικούς μηχανισμούς των IUD είναι σπάνια στα τελευταία 20 χρόνια.⁸⁸

Υπάρχουν επαρκή στοιχεία που δείχνουν ότι τα ενδομήτρια σπιράματα μπορούν να αποτρέψουν και να καταστρέψουν την διαδικασία εμφύτευσης. Ο βαθμός κατά τον οποίο αυτή τους η δραστηριότητα συμβάλλει στην αντισυλληπτική δράση τους είναι άγνωστος. Τα δεδομένα είναι περιορισμένα και οι πολιτικές συνέπειες της αποσαφήνισης αυτού του προβλήματος παρεμποδίζουν τη διεξοδική έρευνα.⁸⁹

Ωστόσο, η χρήση των IUD έχει έλθει στην επιφάνεια την τελευταία δεκαετία, για πολλούς λόγους που είναι πέρα από τους στόχους αυτού του άρθρου. Στο πλαίσιο της προσπάθειας δημοσίων σχέσεων για την προώθηση των  IUD, οι ερευνητές συχνά χρησιμοποίησαν δραματικές λεκτικές υπεκφυγές για να αποκρύψουν όσα είναι γνωστά για τις επιδράσεις των  IUD στο έμβρυο ή για να αρνηθούν τη σημαντικότητα των εμβρυοκτόνων μηχανισμών δράσης τους, όπως για παράδειγμα σε ένα άρθρο ανασκόπησης του 1997 το οποίο αναφέρει: «Η πρόληψη της εγκυμοσύνης πριν από την εμφύτευση είναι αντισύλληψη και όχι άμβλωση».⁹⁰

Οι ισχυρισμοί ότι το IUD-LNG (Λεβονοργεστρέλης) δρά ως επί το πλείστον με την πρόληψη της μεταφοράς σπέρματος ή με την καταστολή της ωορρηξίας δεν επιβεβαιώθηκε από έρευνες που αποσκοπούσαν ειδικά στην εξέταση αυτών των υποθέσεων. Ένα άρθρο του 1995 ανέφερε σαφώς:

Η προηγούμενη μελέτη μας σε χρήστριες LNG-IUD κατά το τέταρτο έτος χρήσης τους έδειξε ότι, σύμφωνα με τα επίπεδα προγεστερόνης, το 88% των κύκλων που μελετήθηκαν ήταν ωορρηκτικοί. Ωστόσο, παρατηρήθηκε φυσιολογική ανάπτυξη και ρήξη των ωοθυλακίων μόνο στο  53% αυτών των κύκλων. Η προ-ωορρηκτική οιστραδιόλη, η LH και η μεσο-ωχρινικής φάσης προγεστερόνη, ήταν χαμηλότερες στις χρήστριες LNG-IUD σε σύγκριση με τις μάρτυρες.⁹¹

Η παρουσία ποιοτικής τραχηλικής βλένας παρατηρήθηκε στο 69% των ωορρηκτικών κύκλων που μελετήθηκαν στις χρήστριες LNG‒UD. Αυτό υποδεικνύει ότι οι επιδράσεις στην βλέννα του τραχήλου της μήτρας δεν μπορούν να αποτελέσουν τον κύριο μηχανισμό δράσης των IUD-LNG. Συμπεραίνεται  ότι τα IUD–LNG μπορούν να ασκήσουν αντισυλληπτική δράση με πολλούς διαφορετικούς τρόπους, όπως η αναστολή της ωοθυλακιορρηξίας, οι μεταβολές του ενδομητρίου που εμποδίζουν την εμφύτευση, η τροποποίηση των φυσικών και χημικών ιδιοτήτων της τραχηλικής βλένας που επηρεάζουν τη μεταφορά των σπερματοζωαρίων και οι λεπτές διαταραχές του άξονα υποθάλαμου-υπόφυσης που οδηγούν σε μεταβολές στην ανάπτυξη και ρήξη ωοθυλακίων.⁹²

Η μεγαλύτερη λεκτική υπεκφυγή δημιουργείται με τη χρήση του όρου «γονιμοποιημένο ωάριο» ως υποκατάστατο όρο για τον βιολογικά σωστό όρο «έμβρυο» και με τη χρήση της διαδικασίας εμφύτευσης για τον προσδιορισμό της αρχής της «εγκυμοσύνης». Τα έμβρυα που βρίσκονται σε φάση μεταφοράς στη μήτρα και δεν έχουν εμφυτευτεί ακόμη ονομάζονται «γονιμοποιημένα ωάρια». Η ρητορική σημασία της «πρόληψης ενός «γονιμοποιημένου ωαρίου» από την εμφύτευση», είναι εξαιρετικά διαφορετική από την πραγματικότητα της «πρόληψης της εμφύτευσης ενός ανθρώπινου εμβρύου».

Ένα πρόσφατο άρθρο ανασκόπησης⁹³ σχετικά με την «επείγουσα αντισύλληψη» περιγράφει τη χρήση των IUD για την Επείγουσα Αντισύλληψη (EC‒Emergency Contraception):

Σπειράματα Χαλκού, IUDs Χαλκού

Η εμφύτευση λαμβάνει χώρα 6-12 ημέρες μετά την ωορρηξία. Ως εκ τούτου, το IUD χαλκού μπορεί να εισαχθεί έως και 5 ημέρες μετά την ωορρηξία για την πρόληψη της εγκυμοσύνης. Έτσι, εάν μια γυναίκα είχε σεξουαλική επαφή χωρίς προστασία, τρεις ημέρες πριν από την ωοθυλακιορρηξία αυτού του κύκλου, το IUD θα μπορούσε να αποτρέψει την εγκυμοσύνη αν εισαχθεί έως και 8 ημέρες μετά την συνουσία.

Καθώς αναλύουμε αυτή την παράγραφο, γνωρίζοντας ότι η γονιμοποίηση λαμβάνει χώρα εντός ωρών από την ωορρηξία, μπορούμε να δούμε ότι IUD που τοποθετούνται 5 ημέρες μετά την ωορρηξία μπορεί να λειτουργήσουν μόνο με έναν μηχανισμό, αυτόν που καταστρέφει το έμβρυο πριν αυτό να δώσει θετικό τεστ κυήσεως.

Μια προσεκτική εξέταση της έρευνας σχετικά με τα IUD αποδεικνύει ότι:

1) Τα IUD δεν εμποδίζουν την ωορρηξία. Οι γυναίκες έχουν ωορρηξία μόνο σε λίγο μικρότερο ποσοστό από το φυσιολογικό, ακόμη και στο IUD‒LNG.^94,95,96,97

2) Το IUD–LNG μπορεί να παρεμποδίσουν την παραγωγή προγεστερόνης εκ μέρους του ωχρού σωματίου, η οποία με τη σειρά της παρεμβαίνει στην φυσιολογική ανάπτυξη του ενδομητρίου, γεγονός που με τη σειρά του οδηγεί σε ένα ενδομήτριο ανίκανο να δεχτεί την εμφύτευση και ανίκανο να υποστηρίξει ένα έμβρυο το οποίο έχει εμφυτευθεί.⁹⁸

3). Αν και τα IUDs μπορούν να μειώσουν τον απόλυτο αριθμό σπερματοζωαρίων που φτάνουν στις σάλπιγγες,⁹⁹ τα σπερματοζωάρια είναι ακόμη ικανά να φθάσουν στον ωαγωγό παρά την ύπαρξη IUD–χαλκού και IUD–LNG και σπερματοζωάρια έχουν άμεσα παρατηρηθεί και ανακτηθεί από τις σάλπιγγες των γυναικών που χρησιμοποιούν IUD.^100,101,102

4) Οι γονιμοποιήσεις όντως συμβαίνουν σε χρήστριες IUD. Πρώιμα έμβρυα  ανακτήθηκαν απευθείας από τις σάλπιγγες των χρηστριών IUD.(103,104) Επιπρόσθετα, το τεκμηριωμένο ποσοστό εγκυμοσύνης 0,1% αποδεικνύει ότι όντως μπορούν να δημιουργηθούν έμβρυα κατά τη χρήση των IUD.

5) Τα έμβρυα που δημιουργούνται κατά τη χρήση των IUD–χαλκού, αναπτύσσονται ανώμαλα είτε λόγω τοξικών επιδράσεων του χαλκού στο σπέρμα, είτε λόγω τοξικών επιδράσεων στο ωάριο, ή λόγω απευθείας τοξικότητας στο έμβρυο.^{105,106,107,108}

6) Το IUD αλλάζει την επένδυση (το ενδοθήλιο) της μήτρας καθιστώντας την εμφύτευση δύσκολη. Αυτός είναι ένας από τους πιο τεκμηριωμένους μηχανισμούς δράσης τόσο των IUD-Χαλκού όσο και των IUD- Προγεστίνης.^{109,110,111,112,113,114,115,116,117}

7) Οι εγκυμοσύνες που διαγνώσθηκαν κατά τη διάρκεια της χρήσης της IUD αναπτύσσονται κυρίως στις σάλπιγγες (εξωμήτριες-έκτοπες κυήσεις),^118,119,120 και αυτές είναι απόδειξη ότι τα έμβρυα που επιβιώνουν και εισέρχονται στη μήτρα είναι κατα προεπιλογήν «απωλεσθέντα».¹²¹

8) Τα IUDs έχουν χρησιμοποιηθεί ως «επείγουσα αντισύλληψη» και συνιστώνται για χρήση σε καταστάσεις όπου η ωοθυλακιορρηξία έχει ήδη συμβεί και η γυναίκα έχει καθυστέρηση στον κύκλο της.¹²² Τα  IUD που τοποθετούνται μετά την 24η ημέρα του κύκλου (εφόσον η εμφύτευση έχει  ήδη λάβει χώρα) είναι «αποτελεσματικά» στην πρόληψη ενός θετικού τέστ κυήσεως και αυτή η αποτελεσματικότητα πρέπει εξ ορισμού να περιλαμβάνει εμβρυοκτόνες δράσεις επειδή τα έμβρυα έχουν δημιουργηθεί έως την 14η ημέρα.

Συνοπτικά, τα ενδομήτρια σπειράματα (IUDs), έχει βρεθεί με απόλυτη τεκμηρίωση ότι ενεργούν  μετά τη γονιμοποίηση, προκαλώντας το θάνατο του εμβρύου. Οι προσπάθειες να ελαχιστοποιηθεί η σημασία αυτού του μείζονος μηχανισμού δράσης επικεντρώθηκαν στην μετονομασία του πρώιμου εμβρύου αποκαλώντας το «γονιμοποιημένο ωάριο» και υποστηρίζοντας ότι ο θάνατος των ανθρώπινων εμβρύων πριν από την εμφύτευση δεν είναι «άμβλωση». Ανεξάρτητα όμως από την ορολογία, τα IUDs μπορούν ξεκάθαρα να προκαλέσουν το θάνατο των εμβρύων τόσο πριν όσο και μετά την εμφύτευση, και αυτό είναι κατά πάσα πιθανότητα ο κύριος μηχανισμός δράσης τους.

Αντισυλληπτικά έκτακτης ανάγκης (PlanB και Ella):

Δυνατότητα σχηματισμού εμβρύου και τα γεγονότα μετά την ωορρηξία.

Τα αντισυλληπτικά έκτακτης αντισύλληψης περιλαμβάνουν και τα δύο προγεστίνες σε υψηλή δόση (Plan B , Next Choice) καθώς επίσης και ανταγωνιστές του υποδοχέα προγεστερόνης RU-486 (Mifeprex) και ulipristal (Ella). Τόσο οι υψηλές δόσεις προγεστίνης όσο και οι ανταγωνιστές του υποδοχέα προγεστερόνης έχουν ποικίλους μηχανισμούς δράσης ανάλογα με τον χρόνο χορήγησης σε σχέση με το κύμα της LH και την ωορρηξία.

1. Πρόληψη της απελευθέρωσης ωαρίων.

Και τα δύο, η υψηλή δόση λεβονοργεστρέλης (Plan B ) και  η απλή δόση RU-486 (Mifeprex) και η μονή δόση ulipristal (Ella) μπορεί να καθυστερήσουν ή να παρεμποδίσουν την ρήξη του ωοθυλακίου αν ληφθούν 4 έως 1 ημέρα πριν από την έναρξη τού κύματος της LH. Ωστόσο, η αποτελεσματικότητά τους στην πρόληψη της ωορρηξίας μειώνεται καθώς πλησιάζει το κύμα της LH.

Πολλές μελέτες δείχνουν ότι αν η LNG (Plan B) λαμβάνεται πριν από την ωοθυλακιορρηξία, συγκεκριμένα μεταξύ των ημερών 4 και 2 πριν από την κορύφωση της LH, τότε το Plan B μπορεί να καθυστερήσει την ωορρηξία για αρκετές ημέρες ή να αποτρέψει συνολικά την ωοθυλακιορρηξία.^123,124,125 Ωστόσο, εάν η Λεβονοργεστρέλη (LNG) δωθεί αφού έχει αρχίσει η αύξηση της LH (μία ημέρα πριν από την κορύφωση της LH) ή εάν χορηγηθεί την ημέρα της κορύφωσης της LH, τότε η ωορρηξία δεν αποτρέπεται αξιόπιστα.^126,127,128

2. Αναστολή της κορύφωσης της LH αν ληφθεί μετά την έναρξη του κύματος της LH.

Εάν το Plan B ή το Ella ληφθεί μετά την έναρξη του κύματος της LH, η απελευθέρωση του ωαρίου θα πραγματοποιηθεί ^{129,130,131,132}, αλλά το ύψος του κύματος της LH θα είναι μειωμένο. Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, μια ανεπαρκής αύξηση της LH θα οδηγήσει σε ένα ωχρό σωμάτιο που παράγει ανεπαρκείς ποσότητες προγεστερόνης, ορμόνης χρήσιμης για να ωριμάσει το ενδοθήλιο της μήτρας, ή για να υποστηρίξει ένα έμβρυο μετά την εμφύτευση. ^{133,134,135,136,137,138}

Επιπρόσθετα με τη μείωση του κύματος της LH, τόσο η ulipristal (Ella) όσο και το RU-486 (Mifeprex) μπορούν να εμποδίσουν άμεσα την ικανότητα του ωχρού σωματίου να παράγει προγεστερόνη.¹³⁹  Ένα άρθρο ανασκόπησης δηλώνει:

Υπάρχουν καλύτερα αποδεικτικά στοιχεία για την επίδραση της μιφεπριστόνης στο ωχρό σωμάτιο. Όταν χορηγείται στο μέσο ή στο τέλος της ωχρινικής φάσης του κύκλου, προκαλεί υποστροφή του ωχρού σωματίου στο περίπου 50%των γυναικών.¹⁴⁰

3. Επίδραση των υψηλών δόσεων προγεστινών (Plan B) ή αποκλειστών υποδοχέων προγεστερόνης (Ella, RU-486) στη γονιμοποίηση.

Δεν υπάρχει απόδειξη ότι είτε οι υψηλές δόσεις προγεστινών είτε οι αποκλειστές της προγεστερόνης εμποδίζουν τη γονιμοποίηση. Στην πραγματικότητα, τα στοιχεία δείχνουν ότι ούτε οι υψηλές δόσεις προγεστινών^{141,142,143,144,145} ούτε οι αποκλειστές προγεστερόνης^146,147 παρεμποδίζουν τη λειτουργία ή τη γονιμοποίηση του σπέρματος. Μια ανασκόπηση της Επείγουσας αντισύλληψης δηλώνει κατηγορηματικά: «Δεν υπάρχει άμεση απόδειξη ότι οποιαδήποτε από τις ορμονικές μεθόδους της επείγουσας αντισύλληψης εμποδίζει τη γονιμοποίηση ...».¹⁴⁸

4. Επίδραση της υψηλής δόσης προγεστίνης (Plan B) ή των αποκλειστών υποδοχέων προγεστερόνης (Ella, RU-486) στην μετακίνηση του εμβρύου μέσα στις σάλπιγγες.

Το Plan B δεν φαίνεται να αλλάζει τη λειτουργία των σαλπίγγων.¹⁴⁹

Το Ella έχει σημαντική επίδραση στη σαλπιγγική λειτουργικότητα μπλοκάροντας τους υποδοχείς προγεστερόνης μέσα στον ωαγωγό, (150), αποκλείοντας έτσι τις επιδράσεις της προγεστερόνης. Η προωθητική ικανότητα της σάλπιγγας είναι απάντηση στην προγεστερόνη και τα οιστρογόνα, οπότε είναι πιθανό η μεταφορά του εμβρύου μέσω του ωαγωγού να αλλάξει, με αποτέλεσμα το έμβρυο να καταφτάσει στη μήτρα σε μια χρονική στιγμή κατά την οποία η εμφύτευση είναι πιο δύσκολη.^151,152

5. Η επίδραση της υψηλής δόσης προγεστίνης (Plan B) ή των αποκλειστών υποδοχέων προγεστερόνης (Ella, RU-486) απευθείας πάνω στο ενδομήτριο:

Υψηλή δόση προγεστίνης (Plan B)

Αν και οι αλλαγές στο ενδομήτριο με τις υψηλές δόσεις προγεστινών δεν είναι τόσο δραματικές όσο με τους αποκλειστές υποδοχέων προγεστερόνης όπως το Ella, οι υψηλές δόσεις προγεστίνης όπως το Plan B μπορεί να προκαλέσουν μεταβολές του ενδομητρίου που μπορούν να δυσχεράνουν την εμφύτευση.(153,154)

Οι αποκλειστές υποδοχέων προγεστερόνης (Ella και RU-486)

Οι αποκλειστές προγεστερόνης αποκλείουν άμεσα τη δράση της προγεστερόνης  πάνω στα κύτταρα του  ενδοθηλίου της μήτρας. Έτσι, οι αλλαγές που πρέπει να γίνουν από τη προγεστερόνη πάνω στο ενδοθήλιο ώστε να επιτραπεί η εμφύτευση του εμβρύου, αποκλείονται άμεσα από τους αποκλειστές προγεστερόνης, με αποτέλεσμα να δημιουργείται ένα ενδομήτριο το οποίο δεν επιτρέπει την εμφύτευση.^{155,156,157,158,159}

6. Επίδραση της υψηλής δόσης προγεστίνης (Plan B) ή των αποκλειστών  υποδοχέων προγεστερόνης (Ella και RU-486) σε ένα εμφυτευμένο έμβρυο:

Η χορήγηση του Plan B μετά την ωοθυλακιορρηξία δεν οδηγεί σε  μείωση των αναμενόμενων κυήσεων και δεν έχει αποδειχθεί ότι έχει επίδραση στις εγκυμοσύνες που ήδη λαμβάνουν χώρα και οδεύουν προς το τοκετό. Δεν φαίνεται να υπάρχει αύξηση του ποσοστού αποβολών για τις εγκυμοσύνες που διαπιστώθηκαν μετά τη χρήση του Plan B.

Αντίθετα, οι αποκλειστές υποδοχέων της προγεστερόνης είναι πολύ αποτελεσματικοί στην πρόκληση έκτρωσης. Το RU-486, εάν ληφθεί μετά την εμφύτευση, αναστέλλει αποτελεσματικά το αποτέλεσμα της προγεστερόνης συγχρόνως και άμεσα τόσο στο επίπεδο του φθαρτού χιτώνα της μήτρας, αλλά και στο επίπεδο του ωχρού σωματίου, εμποδίζοντας εκ μέρους του την παραγωγή προγεστερόνης.

Η Ella είναι ισοδύναμη με το RU-486 και είναι παράγωγο του RU-486, οπότε εύλογα θα αναμέναμε ότι σε ίσες δόσεις η Ella θα μπορούσε να εκτρώσει τα εμφυτευμένα έμβρυα. Περαιτέρω στοιχεία που συνηγορούν για αυτό είναι η πολύ υψηλή αποτελεσματικότητα του Ella όταν λαμβάνεται οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια του κύκλου. Αυτή η εμβρυοκτόνος δραστηριότητα, οδήγησε στη δήλωση του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων (EMEA) ότι το ulipristal μπορεί να προκαλέσει το θάνατο των εμβρύων.¹⁶⁰

Ένα άρθρο ανασκόπησης για το Ella¹⁶¹ προοριζόμενο για τους φαρμακοποιούς αναφέρει:

Ο μηχανισμός δράσης της ulipristal στον ανθρώπινο ωοθηκικό  και τον ενδομητρικό ιστό  είναι πανομοιότυπος με αυτόν της μητρικής του ουσίας της μιφεπριστόνης.^162,163 Σε αντίθεση με τη μιφεπριστόνη, η οποία χορηγείται επιτόπου στις κλινικές και τα ιατρεία, η ulipristal διατίθεται με ιατρική συνταγή. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (EMEA) δηλώνει ότι η ulipristal είναι εμβρυο‒θανατηφόρος.¹⁶⁴ Παρόλα αυτά, μόνο περιορισμένες μελέτες για την ασφάλεια και την αναπαραγωγική τοξικολογία έχουν πραγματοποιηθεί ως προς την ulipristal, παρά τις απαιτήσεις της Διεθνούς Διάσκεψης για την Εναρμόνιση των Σωστών Κλινικών Πρακτικών (International Conference on Harmonization Good Clinical Practice–ICHGCP).¹⁶⁵ Στην πραγματικότητα, τα αποτελέσματα από τις υπάρχουσες μελέτες σε ζώα κατευθύνουν προς δυνητικά εκτρωτικά αποτελέσματα του φαρμάκου στους ανθρώπους. Στους πιθήκους Macaque, η ενδομυϊκή χορήγηση του ulipristal acetate 0,5 mg / kg οδήγησε στην απώλεια 4 από τα 5 έμβρυα.¹⁶⁶

Το άρθρο αυτό έχει ως παραπομπή την έκθεση του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων για το EllaOne, που δείχνει τα αποτελέσματα των εφάπαξ από του στόματος χορηγουμένων δόσεων ulipristal σε πρώιμη κύηση σε αρουραίους¹⁶⁷ και πιθήκους Macaque¹⁶⁸ και συνεχίζει:

Τα ισοδύναμα της ανθρώπινης δόσης κανονικοποιούνται ώς προς την επιφάνεια του σώματος. Με βάση την επιφάνεια του σώματος, η ανθρώπινη δόση είναι παρόμοια με την εκτρωτική δόση στους αρουραίους και μεταξύ της ανεπαρκούς  και της εκτρωτικής δόσης στους πιθήκους. Η ανθρώπινη δόση είναι περίπου 4 φορές χαμηλότερη από την εκτρωτική δόση στους πιθήκους. Λαμβάνοντας υπόψιν τα δεδομένα για τα ζώα, είναι γενικά αποδεκτός ο κανόνας  ότι απαιτούνται τουλάχιστον 10πλάσια όρια ασφαλείας για τον άνθρωπο. Με βάση λοιπόν τα στοιχεία, μπορεί εύλογα να αναμένεται ότι η συνταγογραφούμενη δόση των 30 mg ulipristal θα έχει ένα εκτρωτικό αποτέλεσμα  στην πρώιμη εγκυμοσύνη στον άνθρωπο.

Αυτό που σημαίνει για τις γυναίκες που παίρνουν Ella είναι ότι η δόση της Ella που πωλείται ως «επείγουσα αντισύλληψη» είναι ικανή να δημιουργήσει ικανό αποκλεισμό στη προγεστερόνη ώστε να σκοτώσει ένα πρώιμο έμβρυο που έχει ήδη εμφυτευτεί. Αυτή η δόση επαρκεί επίσης για να αποφευχθεί η εμφύτευση του εμβρύου.

Το άρθρο ανασκόπησης¹⁶⁹ συνεχίζει:

Περαιτέρω εμπειρία που αφορά την άμβλωση στο ανθρώπινο είδος παρέχεται από τις δύο κλινικές δοκιμές Φάσης 3 που υποβλήθηκαν στον FDA για έγκριση. Δύο από αυτές τις δοκιμές παρείχαν πληροφορίες σχετικά με εγκυμοσύνες μετά από χορήγηση του ulipristal. Στην πρώτη, 5 από τις 6 εγκυμοσύνες με γνωστή έκβαση κατέληξαν σε «αποβολή» για τις γυναίκες που δεν επέλεξαν την έκτρωση.¹⁷⁰ Και στη δεύτερη, 4 από τις 6 γυναίκες «απέβαλαν» και οι υπόλοιπες 2 χάθηκαν (δεν εμφανίστηκαν) στο follow-up .¹⁷¹ Παρόλο που οι πολύ περιορισμένοι αριθμοί περιστατικών είναι ανεπαρκείς για οποιαδήποτε ισχυρή ανάλυση αποτελεσματικότητας, τα υψηλά ποσοστά εμβρυικού θανάτου στα περιστατικά που ήταν γνωστή η έκβαση, υπογραμμίζει την ανάγκη για υποχρεωτική καταγραφή των αποτυχιών του ulipristal πάνω στο έμβρυο. Δεδομένης της αποτελεσματικότητας του φαρμάκου στην πρόκληση θανάτου του εμβρύου, όπως φαίνεται στις κλινικές μελέτες που υποστηρίζουν την έγκριση του από τον FDA, είναι πιθανό πως η χρήση του ulipristal εκτός ενδείξεων για τον τερματισμό μιας εγκυμοσύνης σύντομα θα ακολουθήσει την εμπορική του διάθεση.

Έτσι, οι μελέτες που υποβλήθηκαν στο FDA έδειξαν ότι υπήρξε ένας εξαιρετικά υψηλός ρυθμός «αποβολών» στο 5% των γυναικών της μελέτης, των οποίων τα έμβρυα επέζησαν αρκετά ώστε πρόλαβαν να δώσουν ένα θετικό τεστ εγκυμοσύνης, αλλά δεν κατάφεραν να επιβιώσουν από τον παρατεταμένο προγεστερονικό αποκλεισμό που προκλήθηκε από την Ella. Αυτοί οι αριθμοί έδειξαν ότι η Ella είναι σε θέση να προκαλέσει το θάνατο των εμβρύων  μετά την εμφύτευση.

 

 

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΚΑΙ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

Ο σκοπός αυτής της Γνωμοδότησης της Επιτροπής είναι να συνοψίσει τα δημοσιευμένα ως σήμερα στην ιατρική βιβλιογραφία, σχετικά με τη δυνατότητα σχηματισμού εμβρύων κατά τη διάρκεια της χρήσης διαφόρων μεθόδων αντισύλληψης. Η επιτροπή δημοσιεύει αυτό το δελτίο ως βοήθημα για τη διαδικασία ενημερωμένης συγκατάθεσης της ασθενούς, πριν τη συνταγογράφηση για τη  χρήση εκ μέρους της αντισυλληπτικών, και όχι για να περιορίσει την ατομική ιατρική πρακτική των μελών της.

 

Επεξηγήσεις:

Γρααφιανό Ωοθυλάκιο: ονομάζουμε το ώριμο προς ωοθυλακιορρηξία  ωοθυλάκιο, πριν την ωορρηξία. Ο Reinier De Graaf (1641–1673), ήταν Γερμανός Ιατρός και Ανατόμος, θεωρείται από τους πατέρες της πειραματικής φυσιολογίας.

Προγεστίνη: Συνθετικά παραγόμενη μορφή της φυσικής ορμόνης Προγεστερόνη.

AAPLOG, PO BOX 395 Eau Claire, MI 49111-0395

www.AAPLOG.org

[Η Αμερικανική Ένωση Μαιευτήρων και Γυναικολόγων Υπέρ της Ζωής (AAPLOG)είναι μια Ιατρική Επαγγελματική οργάνωση απαρτιζόμενη από 3500 μέλη ιατρούς και συνεργάτες. Η AAPLOG υπάρχει για να ενθαρρύνει και να εφοδιάζει τους ενδιαφερόμενους γιατρούς ώστε να δίνουν τεκμηριωμένα επιχειρήματα όταν προκειμένου να υπερασπιστούν τις ζωές τόσο της εγκύου ασθενούς όσο και του αγέννητου παιδιού της].

ΑΝΑΦΟΡΕΣ ΚΕΙΜΕΝΟΥ:

1 Rivera R, Yacobson I, Grimes D. “The mechanism of action of hormonal contraceptives and intrauterine contraceptive devices.” Am J Obstet Gynecol. 1999 Nov;181(5 Pt 1):1263-9. DOI:10.1016/s0002-9378(99)70120-1 Available at: https://www.ajog.org/article/S0002-9378(99)70120-1/fulltext

2 Condic ML. “When does human life begin? The scientific evidence and terminology revisited.” Univ of St. Thomas J of Law and Public Policy (2013) 8 (1) Article 4 p44-81. Free full text: https://ir.stthomas.edu/cgi/viewcontent.cgi?article=1085&context=ustjlpp

3 Harrison D, Buskmiller C, Chireau M, Ruppersberger LA, Yeoung PP. “Systematic review of ovarian activity and potential for embryo formation and loss during the use of hormonal contraception.” Linacre Q. 2018 Nov; 85(4): 453–469. Published online 2019 Jan 3. DOI: 10.1177/0024363918815611 Free full text: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6322118/

4 Riesewijk A, Martin J, van Os R, Horcajadas JA, Polman J, Pellicer A, Mosselman S, and Simon C. “Gene expression profiling of human endometrial receptivity on days LH+2 versus LH+7 by microarray technology.” Mol Hum Reprod. 2003 May; 9(5):253-64. DOI:10.1093/molehr/gag037 Free full text: https://academic.oup.com/molehr/article/9/5/253/1163666

5 Castro-Rendón WA, Castro-Álvarez JF, Guzmán-Martinez C, Bueno-Sanchez JC. “Blastocyst-endometrium interaction: intertwining a cytokine network.” Braz J Med Biol Res. 2006 Nov;39(11):1373-85. DOI:10.1590/s0100-879x2006001100001 Free full text: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0100-879X2006001100001&lng=en&nrm=iso&tlng=en

6 Achache H, Revel A. “Endometrial receptivity markers, the journey to successful embryo implantation.” Hum Reprod Update. 2006 Nov-Dec;12(6):731-46. Epub 2006 Sep 18. DOI:10.1093/humupd/dml004 Free full text: https://academic.oup.com/humupd/article/12/6/731/624054

7 Ibid.

8 Rytkönen KT, Erkenbrack EM, Poutanen M, Elo LL, Pavlicev M, Wagner GP. “Decidualization of Human Endometrial Stromal Fibroblasts is a Multiphasic Process Involving Distinct Transcriptional Programs.” Reprod Sci. 2019 Mar;26(3):323-336. Epub 2018 Oct 11. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4354233/pdf/jrd-61-067.pdf

9 Niinimaki M, Ruokonen A, Tapanainen JS, Jarvela IY. “Effect of mifepristone on the corpus luteum in early pregnancy.” Ultrasound Obstet Gynecol2009;34: 448 – 453. Available at: https://obgyn.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/uog.6418

10 Hirata R, Hojo T, Sano M, Hayashi N, Okuda K. “Potential role of HCG in apoptosis of human luteinized granulosa cells.” J Reprod Dev. 2015;61(1):67-73. Epub 2014 Nov 29. DOI: 10.1262/jrd.2014-115 Free full text: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4354233/

11 Carrascosa JP, Cotán D, Jurado I, Oropesa-Ávila M, Sánchez-Martín P, Savaris RF, Tan J, Sánchez-Alcázar JA,Tan SL, Horcajadas JA. “The Effect of Copper on Endometrial Receptivity and Induction of Apoptosis on Decidualized Human Endometrial Stromal Cells.” Reprod Sci. 2018 Jul;25(7):985-999. DOI:10.1177/1933719117732165. Epub 2017 Oct 5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28982293

12 Kim CR, Matrinez-Maza O, Magpantay L, Magyar C, Gornbein J, Rible R, Sullivan P. “Immunologic evaluation of the endometrium with a levonorgestrel intrauterine device in solid organ transplant women and healthy controls.” Contraception. 2016 Nov;94(5):534-540. DOI: 10.1016/j.contraception.2016.06.021. Epub 2016 Jul 1.Available at: https://www.contraceptionjournal.org/article/S0010-7824(16)30140-8/pdf

13 Shanmugasundaram U, Hilton JF, Critchfield JW, Greenblatt RM, Gludice LC, Averbach S, Seidman D, Shacklett BL, Smith-McCune K. “Effects of the levonorgestrel-releasing intrauterine device on the immune microenvironment of the human cervix and endometrium.” Am J Reprod Immunol. 2016 Aug;76(2):137-48. DOI: 10.1111/aji.12535.

Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5316474/pdf/nihms844758.pdf

14 American College of Obstetricians and Gynecologists. Terminology bulletin no. 1: terms used in reference to the fetus. The College, Chicago; 1965.

15 https://medical-dictionary.thefreedictionary.com/ovulation

16 Op. cit. Endnote 3, Harrison et al.

17 Croxatto, HB, Brache V, Pavez M, Cochon L, Forcelledo ML, Alverez F, Massai R, Faundes A, and Salvatierra AM, 2004. “Pituitary-ovarian Function Following a Standard Levonorgestre in Emergency Contraception Dose or aSingle 0.75 mg Dose Given on the Days Preceding Ovulation.” Contraception. 2004 Dec;70(6):442-50.

DOI:10.1016/j.contraception.2004.05.007 Available at: https://www.contraceptionjournal.org/article/S0010-7824(04)00156-8/fulltext

18 Op. cit. Endnote 3, Harrison et al.

19 Hoogland HJ and Skouby SO. 1993. “Ultrasound Evaluation of Ovarian Activity Under Oral Contraceptives.” Contraception. 1993 Jun;47(6):583-90. DOI:10.1016/0010-7824(93)90025-3 Available at: https://www.contraceptionjournal.org/article/0010-7824(93)90025-3/pdf

20 Landgren, BM, Unden AI, and Diczfalusy E, 1980. “Hormonal Profile of the Cycle in 68 Normally Menstruating Women.” Acta Endocrinol (Copenh). 1980 May;94(1):89-98. DOI:10.1530/acta.0.0940089

21 Op. cit. Endnote 19, Hoogland et al.

22 Op. cit. Endnote 3, Harrison et al.

23 Check JH, Adelson HG, Dietterich C, Stern J. “Pelvic sonography can predict ovum release in gonadotrophin-treated patients as determined by pregnancy rate.” Hum Reprod. 1990 Apr;5(3):234-6. DOI:10.1093/oxfordjournals.humrep.a137078 Available at: https://academic.oup.com/humrep/article-abstract/5/3/234/737734?redirectedFrom=fulltext

24 Liukkonen S, Koskimies AI, Tenhunen A, Ylöstalo P. “Diagnosis of luteinized unruptured follicle (LUF)syndrome by ultrasound.” Fertil Steril. 1984 Jan;41(1):26-30. DOI:10.1016/s0015-0282(16)47535-7DOI:10.1016/s0015-0282(16)47535-7 Available at: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0015028216475357?via%3Dihub

25 Croxatto HB, Salvatierra AM, Fuentealba B, Massai R. “Contraceptive potential of a mifepristone-nomegestrol acetate sequential regimen in women.” Hum Reprod. 1998 Dec;13(12):3297-302. DOI:10.1093/humrep/13.12.3297 Free full text: https://academic.oup.com/humrep/article/13/12/3297/624529

26 Birtch RL, Olatunbosun OA, Pierson RA. “Ovarian follicular dynamics during conventional vs. continuous oral contraceptive use.” Contraception. 2006 Mar;73(3):235-43. Epub 2005 Nov 2. DOI:10.1016/j.contraception.2005.09.009 Available at: https://www.contraceptionjournal.org/article/S0010-7824(05)00367-7/pdf

27 Op. cit. Endnote 17, Croxatto et al.

28 Devoto L, Kohen P, Munoz A, Strauss JF. “Human corpus luteum physiology and the luteal-phase dysfunction associated with ovarian stimulation.” Reprod Biomed Online. 2009;18 Suppl 2:19-24. DOI: 10.1016/s1472-6483(10)60444-0 Available at: https://www.rbmojournal.com/article/S1472-6483(10)60444-0/pdf

29 Ozlu T, Gungor AC, Emine M. Duran DB. “Use of progestogens in pregnant and infertile patients.” Arch Gynecol Obstet. 2012 Aug;286(2):495-503. DOI: 10.1007/s00404-012-2340-4. Epub 2012 Apr 28. Available at: https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00404-012-2340-4

30 Arce JC, Balen A, Platteau P, Pettersson G, Andersen AN. “Mid-luteal progesterone concentrations are associated with live birth rates during ovulation induction.” Reprod Biomed Online. 2011 May;22(5):449-56. DOI:10.1016/j.rbmo.2011.01.006. Epub 2011 Jan 22. Free full text: https://www.rbmojournal.com/article/S1472-6483(11)00017-4/fulltext

31 Yding Andersen C1, Vilbour Andersen K. “Improving the luteal phase after ovarian stimulation: reviewing new options.” Reprod Biomed Online. 2014 May;28(5):552-9. DOI: 10.1016/j.rbmo.2014.01.012. Epub 2014 Feb 5. Freefull text: https://www.rbmojournal.com/article/S1472-6483(14)00064-9/fulltext

32 Kaur R, Gupta K. “Endocrine dysfunction and recurrent spontaneous abortion: An overview.” Int J Appl Basic Med Res. 2016 Apr-Jun;6(2):79-83. DOI: 10.4103/2229-516X.179024. Free full text:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4830160/

33 Op. cit. Endnote 6, Achache et al.

34 Op. cit. Endnote 30, Arce et al.

35 Op. cit. Endnote 31, Yding et al.

36 Op. cit. Endnote 6, Achache et al.

37 Op. cit. Endnote 4, Riesewijk et al.

38 Ibid.

39 Mashiach S, Dor M, Goldenberg J, Shalev J, et al. “Programmed oocyte retrieval: clinical and biological effects of oral contraceptives administered before in vitro fertilization.” Gynecol Endocrinol. 1989 Jun;3(2):107-15. DOI:10.3109/09513598909152457 Available at: https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.3109/09513598909152457

40 Insler V, Glezerman M, Zeidel L, Bernstein D, Misgav N. “Sperm storage in the human cervix: a quantitative study.” Fertil Steril. 1980 Mar;33(3):288-93. DOI:10.1016/s0015-0282(16)44596-6 Available at: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0015028216445966?via%3Dihub

41 Stanford JB and Mikolajczyk RT. “Mechanisms of action of intrauterine devices: Update and estimation of postfertilization effects.” Am J Obstet Gynecol. 2002 Dec;187(6):1699-708. DOI:10.1067/mob.2002.128091 [Quoting Barbosa I, Olsson SE, Odlind V, Goncalves T, Coutinho E. Ovarian function after seven years’ use of a levonorgestrel IUD. Adv Contracept. 1995 Jun;11(2):85-95. DOI:10.1007/bf01987274] Available at: https://www.ajog.org/article/S0002-9378(02)00493-3/fulltext

42 ESHRE Capri Workshop Group. “Intrauterine devices and intrauterine systems.” Hum Reprod Update. 2008 May-Jun;14(3):197-208. Epub 2008 Apr 9. DOI:10.1093/humupd/dmn003 Free full text: https://academic.oup.com/humupd/article/14/3/197/683294

43 Brito KS, Bahamondes L, Nascimento JA, de Santis L, Munuce MJ. “The in vitro effect of emergency contraception doses of levonorgestrel on the acrosome reaction of human spermatozoa.” Contraception. 2005 Sep;72(3):225-8. DOI:10.1016/j.contraception.2005.04.005 Available at: https://www.contraceptionjournal.org/article/S0010-7824(05)00110-1/fulltext

44 ESHRE Capri Workshop Group. “Ovarian and Endometrial function during hormonal contraception.” Hum Reprod. 2001 Jul;16(7):1527-35. DOI:10.1093/humrep/16.7.1527 Free full text: https://academic.oup.com/humrep/article/16/7/1527/693441

45 Steward R, Melamed A, Granat A, Michell DR Jr. “Comparison of cervical mucus of 24/4 vs. 21/7 combined oral contraceptives.” Contraception. 2012 Dec;86(6):710-5. DOI: 10.1016/j.contraception.2012.05.004. Epub 2012 Jun6.          Available at: https://www.contraceptionjournal.org/article/S0010-7824(12)00249-1/fulltext

46 Milsom I, Korver T. “Ovulation incidence with oral contraceptives: a literature review.” J Fam Plann Reprod Health Care. 2008 Oct;34(4):237-46. DOI: 10.1783/147118908786000451. Free full text: https://srh.bmj.com/content/familyplanning/34/4/237.full.pdf

47 Westhoff CL, Torgal AH, Mayeda ER, et al. “Ovarian suppression in normal-weight and obese women during oral contraceptive use.” Obstet Gynecol. 2010 Aug;116(2 Pt 1):275-83. DOI:10.1097/AOG.0b013e3181e79440. Free full text:

https://journals.lww.com/greenjournal/fulltext/2010/08000/Ovarian_Suppression_in_Normal_Weight_and_Obese.7.aspx

48 Hou MY, Hurwitz S, Kavanagh E, Fortin J, Goldberg AB. “Using daily text-message reminders to improve adherence with oral contraceptives: A randomized controlled trial.” Obstet Gynecol. 2010 Sep;116(3):633-40. DOI: 10.1097/AOG.0b013e3181eb6b0f. [As quoted in Petrie KA, Torgal AH and Westhoff CL “Matched-pairs analysis of ovarian suppression during oral versus vaginal hormonal contraceptive use.” Contraception. 2011 November ; 84(5): e1–e4. DOI:10.1016/j.contraception.2011.05.003] Free full text: https://journals.lww.com/greenjournal/fulltext/2010/09000/Using_Daily_Text_Message_Reminders_to_Improve.13.aspx

49 Op. cit. Endnote 47, Westhoff et al.

50 Petrie KA, Torgal AH, Westhoff CL. “Matched-pairs analysis of ovarian suppression during oral versus vaginal hormonal contraceptive use.” Contraception. 2011 Nov; 84(5): e1–e4.

Published online 2011 Jun 16. DOI: 10.1016/j.contraception.2011.05.003 Free full text: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3201769/

51 Dittrich R, Parker L, Rosen JB, Shangold G, Creasy GW, Fisher AC; Ortho Evra/Evra 001 Study Group. “Transdermal contraception: evaluation of three transdermal norelgestromin/ethinyl estradiol doses in a randomized, multicenter, dose-response study.” Am J Obstet Gynecol. 2002 Jan;186(1):15-20 DOI:10.1067/mob.2002.118844 Available at: https://www.ajog.org/article/S0002-9378(02)39190-7/fulltext

52 Zapata LB, Steenland MW, Brahmi D, Marchbanks PA, Curtis KM. “Effect of missed combined hormonal contraceptives on contraceptive effectiveness: a systematic review.” Contraception. 2013 May;87(5):685-700. DOI:10.1016/j. contraception.2012.08.035. Epub 2012 Oct 22. Available at: https://www.contraceptionjournal.org/article/S0010-7824(12)00801-3/fulltext

53 Op. cit. Endnote 3, Harrison et al.

54 Keller S. “Progestin-only methods are very effective.” Netw Res Triangle Park N C. 1995 Jun;15(4):4-8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Netw+Res+Triangle+Park+N+C.+1995+Jun%3B15(4)%3A4-8

55 Op cit. Endnote 44, ESHRE.

56 Op. cit. Endnote 46, Milsom et al.

57 Op. cit. Endnote 54, Keller.

58 Op. cit. Endnote 1, Rivera et al.

59 Bayle B. “ antinidatory activity of oral contraceptives.” Contracept Fertil Sex (Paris). 1994 Jun;22(6):391-5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Contracept+Fertil+Sex+(Paris).+1994+Jun%3B22(6)%3A391-5.

60 Op. cit. Endnote 46, Milsom et al.

61 Korver T, Klipping C, Heger-Mahn D, Duijkers I, van Osta G, Dieben T. “Maintenance of ovulation inhibition with the 75-microg desogestrel-only contraceptive pill (Cerazette) after scheduled 12-h delays in tablet intake.”Contraception. 2005 Jan;71(1):8-13. DOI:10.1016/j.contraception.2004.07.016 Available at: https://www.contraceptionjournal.org/article/S0010-7824(04)00222-7/fulltext

62 Klipping C, Duijkers I, Remmers A, Faustmann T, Zurth C, Klein S, Schuett B. “Ovulation-Inhibiting Effects of Dienogest in a Randomized, Dose-Controlled Pharmacodynamic Trial of Healthy Women.” J Clin Pharmacol. 2012 Nov;52(11):1704-13. DOI: 10.1177/0091270011423664. Epub 2011 Nov 29. Available at: https://accp1.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1177/009127001142366463

63 Shaaban MM, Segal S, Salem HT, Ghaneimah SA, Khalifa EA, Ahmed AG. “Sonographic assessment of ovarian and endometrial changes during long-term Norplant use and their correlation with hormonal levels.” Fertil Steril. 1993 May;59(5):998-1002. DOI:10.1016/s0015-0282(16)55917-2Available at: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0015028216559172?via%3Dihub

64 Brache V, Alvarez-Sanchez F, Faundes A, Tejada AS, Cochon L. “Free levonorgestrel index and its relationship with luteal activity during long-term use of Norplant implants.” Adv Contracept. 1992 Dec;8(4):319-26. DOI:10.1007/bf02042590 Available at: https://link.springer.com/article/10.1007%2FBF02042590

65 Van den Bosch T, Donders GG, Riphagen I, Debois P, Ameye L, De Brabanter J, Van Huffel S, Van Schoubroeck D and Timmerman D, Blackwell Science, Ltd.“Ultrasonographic features of the endometrium and the ovaries in women on etonogestrel implant.” Ultrasound Obstet Gynecol. 2002 Oct;20(4):377-80. DOI:10.1046/j.1469-0705.2002.00816.x Free full text: https://obgyn.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1046/j.1469-0705.2002.00816.x

66 Petta CA, Faúndes A, Dunson TR, Ramos M, DeLucio M, Faúndes D, Bahamondes L. “Timing of onset of contraceptive effectiveness in Depo-Provera users. II. Effects on ovarian function.” Fertil Steril. 1998 Nov;70(5):817-20. DOI:10.1016/s0015-0282(98)00309-4 Free full text: https://www.fertstert.org/article/S0015-0282(98)00309-4/pdf

67 Fotherby K, Howard G. “Return of fertility in women discontinuing injectable contraceptives.” J Obstet Gynaecol (Lahore). 1986 Apr;6 Suppl 2:S110-5. DOI:10.3109/01443618609081724 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=J+Obstet+Gynaecol+(Lahore).+1986+Apr%3B6+Suppl+2%3AS110-5

68 Bassol S, Garza-Flores J, Cravioto MC, Diaz-Sanchez V, Fotherby K, Lichtenberg R, Perez-Palacios G. “Ovarian function following a single administration of depo-medroxyprogesterone acetate (DMPA) at different doses.” Fertil Steril. 1984 Aug;42(2):216-22. Available at: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0015028216480167?via%3Dihub

69 Kugler P, Wrobel KH, Wallner HJ, Heinzmann U. “Histochemical and histological investigations on the human fallopian tube under different hormonal influences. I. Demonstration of ATPase with special reference to reactive ciliated cells.” Arch Gynakol. 1976 Dec 10;221(4):345-66. DOI:10.1007/bf00667028 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Arch+Gynakol.+1976+Dec+10%3B221(4)%3A345-66

70 Borgatta L, Murthy A, Chuang C, Beardsley L, Burnhill M. “Pregnancies diagnosed during Depo-Provera use.” Contraception. 2002 Sep;66(3):169-72. DOI:10.1016/s0010-7824(02)00340-2 Available at: https://www.contraceptionjournal.org/article/S0010-7824(02)00340-2/fulltext

71 Fylstra DL. “Ectopic pregnancy not within the (distal) fallopian tube: Etiology, diagnosis and treatment.” Am J Obstet Gynecol. 2012 Apr;206(4):289-99. DOI:10.1016/j.ajog.2011.10.857. Epub 2011 Oct 20.Free full text: https://www.ajog.org/article/S0002-9378(11)02162-4/pdf

72 Furlong LA. “Ectopic Pregnancy Risk When Contraception Fails.” [FDA DATA] J Reprod Med. 2002 Nov;47(11):881-5. Available at: https://www.researchgate.net/publication/10976858_Ectopic_pregnancy_risk_when_contraception_fails_A_review

73 ACOG Practice Bulletin 121 July 2011. “Long-Acting Reversible contraception: Implants and intrauterine devices.” At: https://www.acog.org/Clinical-Guidance-and-Publications/Practice-Bulletins/Committee-on-Practice-Bulletins-Gynecology/Long-Acting-Reversible-Contraception-Implants-and-Intrauterine-Devices

74 Op. cit. Endnote 62, Klipping et al.

75 Ibid.

76 Op. cit. Endnote 65, Van den Bosch et al.

77 Op. cit. Endnote 44, ESHRE.

78 Donoghue JF, McGavigan CJ, Lederman FL, Cann LM, Fu L, et al. (2012). “Dilated Thin-Walled Blood and Lymphatic Vessels in Human Endometrium: A Potential Role for VEGF-D in Progestin-Induced Break-Through Bleeding.” PLoS One. 2012;7(2):e30916. DOI: 10.1371/journal.pone.0030916. Epub 2012 Feb 17. Free full text: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0030916

79 Fechner S, Husen B, Thole H, Schmidt M, Gashaw I, Kimming R, Winerhager E, Grummer R. “Expression and regulation of estrogen-converting enzymes in ectopic human endometrial tissue.” Fertil Steril. 2007 Oct;88(4Suppl):1029-38. Epub 2007 Feb 20. DOI:10.1016/j.fertnstert.2006.11.153 Free full text:https://www.fertstert.org/article/S0015-0282(06)04696-6/fulltext

80 Creus M, Ordi J, Fabregues F, Casamitjana R, Carmona F, Cardes A, Vanrell J, Balash J. “The effect of different hormone therapies on integrin expression and pinopode formation in the human endometrium: a controlled study.” Hum Reprod. 2003 Apr;18(4):683-93. DOI:10.1093/humrep/deg177 Free full text: https://academic.oup.com/humrep/article/18/4/683/596595

81 Op. cit. Endnote 1, Rivera et al.

82 Krikun G, Booth C, Buchwalder L, Case, R, Rahman M, Schatz F, Buhimschi I, Lockwood C. “Long-term progestin-only contraception in humans versus animal models.” Ann N Y Acad Sci. 2011 Mar;1221:119-23. DOI: 10.1111/j.1749-6632.2010.05930.x. Available at: https://nyaspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1111/j.1749-6632.2010.05930.x

83 Op. cit. Endnote 59, Bayle.

84 Op. cit. Endnote 54, Keller.

85 Op. cit. Endnote 79, Fechner et al.

86 Op. cit. Endnote 62, Klipping et al.

87 Glasier A, Baird D. “Post Ovulatory Contraception” in Bailliere's Clinical Obstetrics and Gynaecology Vol 4 No 2 June 1990 Copyright Bailliere Tindall. ISBN 0-7020-1477-X.

88 Op. cit. Endnote 42, ESHRE.

89 Ibid.

90 Glasier A. “Emergency Postcoital Contraception” (Review). N Engl J Med. 1997 Oct 9;337(15):1058-64. DOI:10.1056/NEJM199710093371507 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=New+England+J+of+Med+1997%3B+337+(15)+1058-1064

91 Barbarosa IC, Oddvar B, Olsson SE, Odling V, Johansson E. “Ovarian function during use of levonorgestrel releasing IUD.” Contraception. 1990 Jul;42(1):51-66. DOI:10.1016/0010-7824(90)90092-a Available at: https://www.contraceptionjournal.org/article/0010-7824(90)90092-A/pdf

92 Barbosa I, Olsson SE, Odling V, Goncalves T and Coutinho E. “Ovarian function after seven years use of a levonorgestrel IUD.” Adv Contracept. 1995 Jun;11(2): 85-95.  DOI:10.1007/bf01987274 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Advances+in+Contraception%2C+1995%3B+11%3A+85-95.

93 Trussell J. Raymond EG. "Emergency Contraception: A Last Chance to Prevent Unintended Pregnancy." Available at http://ec.princeton.edu/questions/ec-review.pdf [last visited 5 26 2013].

94 Ortiz ME, Croxatto HB. “Copper-T intrauterine device and levonorgestrel intrauterine system: biological basis of their mechanism of action.” Contraception. 2007 Jun;75(6 Suppl):S16-30. Epub 2007 Mar 29. DOI:10.1016/j.contraception.2007.01.020 Available at: https://www.contraceptionjournal.org/article/S0010-7824(07)00081-9/fulltext

95 Op. cit. Endnote 91, Glasier.

96 Op. cit. Endnote 93, Barbosa et al.

97 Op. cit. Endnote 42, ESHRE.

98 Op. cit. Endnote 93, Barbosa et al.

99 Op. cit. Endnote 95, Ortiz et al.

100 Op. cit. Endnote 93, Barbosa et al.

101 Op. cit. Endnote 42, ESHRE.

102 Op. cit. Endnote 95, Ortiz et al.

103 Op. cit. Endnote 42, ESHRE.

104 Op. cit. Endnote 95, Ortiz et al.

105 Op. cit. Endnote 42, ESHRE.

106 Op. cit. Endnote 95, Ortiz et al.

107 Ortiz ME, Croxatto HB, Bardin CW. “Mechanisms of action of intrauterine devices.” Obstet Gynecol Surv. 1996 Dec;51(12 Suppl):S42-51. DOI:10.1097/00006254-199612000-00014 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Obstet+Gynecol+Surv.+1996+Dec%3B51(12+Suppl)%3AS42-51.

108 Op. cit. Endnote 41, Stanford et al.

109 Op. cit. Endnote 73, ACOG Practice Bulletin.

110 Op. cit. Endnote 78, Donoghue et al.

111 Op. cit. Endnote 42, ESHRE.

112 Op. cit. Endnote 91, Glasier.

113 Guney M, Oral B, Karahan N, Mungan T. “Expression of Leukaemia inhibitory factor (LIF) during the windowof implantation in copper T380A Intrauterine device users.” Eur J Contracept Reprod Health Care. 2007

AAPLOG Committee Opinion 7     Embryocidal Potential of Modern Contraceptives – January 12, 2020Sep;12(3):212-9. DOI:10.1080/13625180701441261  Available at:https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/13625180701441261

114 Krikun G, Booth C, Buchwalder L, Case, R, Rahman M, Schatz F, Buhimschi I, Lockwood C. “Long-term progestin-only contraception in humans versus animal models.” Ann N Y Acad Sci. 2011 Mar;1221:119-23. DOI: 10.1111/j.1749-6632.2010.05930.x. https://nyaspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/j.1749-6632.2010.05930.x

115 Maia H Jr, Haddad C, Casoy J, Maia R, Pineiro N, Coutinho EM. “Effect of a hormone-releasing intrauterine system (Mirena) on aromatase and Cox-2 expression in patients with adenomyosis submitted or not, to endometrial resection.” Int J Womens Health. 2012;4:175-83. doi: 10.2147/IJWH.S30087. Epub 2012 Apr 12. Free full text: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3333826/

116 Op. cit. Endnote 95, Ortiz et al.

117 Op. cit. Endnote 41, Stanford et al.

118 Bouyer J, Coste J, Fernandez H, Pouly JL, Job-Spira N. “Sites of ectopic pregnancy:          A 10 year population-basedstudy of 1800 cases.”  Hum Reprod. 2002 Dec;17(12):3224-30. DOI:10.1093/humrep/17.12.3224 Free full text:

https://academic.oup.com/humrep/article/17/12/3224/569616

119 Op. cit. Endnote 42, ESHRE.

120 Op. cit. Endnote 41, Stanford et al.

121 Op. cit. Endnote 91, Glasier.

122 Op. cit. Endnote 88, Glasier et al.

123 Gemzell-Danielsson K. “Mechanism of action of emergency contraception.” Contraception. 2010 Nov;82(5):404-9.DOI: 10.1016/j.contraception.2010.05.004. Available at: https://www.contraceptionjournal.org/article/S0010-7824(10)00321-5/fulltext

124 Hapangama D, Glasier AF, Baird DT. “The effects of peri-ovulatory administration of levonorgestrel on the menstrual cycle.” Contraception. 2001 Mar;63(3):123-9. DOI:10.1016/s0010-7824(01)00186-x Available at: https://www.contraceptionjournal.org/article/S0010-7824(01)00186-X/fulltext

125 Op. cit. Endnote 17, Croxatto et al.

126 Op. cit. Endnote 125, Hapangama et al.

127 Op. cit. Endnote 124, Gemzell-Danielsson.

128 Op. cit. Endnote 17, Croxatto et al.

129 Op. cit. Endnote 124, Gemzell-Danielsson.

130 Op. cit. Endnote 125, Hapangama et al.

131 Op. cit. Endnote 17, Croxatto et al.

132 Novikova N, Weisberg E, Stanczyk FZ, Croxatto H, Fraser IS. “Effectiveness of levonorgestrel emergency contraception given before or after ovulation — a pilot study.” Contraception. 2007 Feb;75(2):112-8. Epub 2006 Oct 27. DOI:10.1016/j.contraception.2006.08.015 Available at: https://www.contraceptionjournal.org/article/S0010-7824(06)00361-1/fulltext

133 Op. cit. Endnote 17, Croxatto et al.

134 Durand M, Cravioto M, Raymond EG, Surian-Sanchez O, Curz-Hinojosa M, Catell-Rodriguez A, Shiavon R, Larrea F. “On the mechanisms of action of short-term levonorgestrel administration in emergency contraception.” Contraception. 2001 Oct;64(4):227-34. DOI:10.1016/s0010-7824(01)00250-5 Available at: https://www.contraceptionjournal.org/article/S0010-7824(01)00250-5/fulltext

135 Marions L, Cekan SZ, Bygdeman M Gemzell-Danielsson K. “Effect of emergency contraception with levonorgestrel or mifepristone on ovarian function.” Contraception. 2004 May;69(5):373-7. DOI:10.1016/j.contraception.2003.11.018 Available at: https://www.contraceptionjournal.org/article/S0010-7824(03)00349-4/fulltext

136 Massai RM, Forcelledo ML, Brache, V, Tejada AS, Savatierra AM, Reyes MV, Alvarez F, Faundes A, Croxatto HB. “Does meloxicam increase the incidence of anovulation induced by single administration of levonorgestrel in emergency contraception? A pilot study.” Hum Reprod. 2007 Feb;22(2):434-9. Epub 2006 Sep 15. DOI:10.1093/humrep/del369 Free full text: https://academic.oup.com/humrep/article/22/2/434/2939065

137 Op. cit. Endnote 91, Glasier.

138 Op. cit. Endnote 124, Gemzell-Danielsson.

139 Op. cit. Endnote 136, Marions et al.

140 Op. cit. Endnote 91, Glasier.

141 V.So¨derstro¨m-Anttila, A.Tiitinen and O.Hovatta. “Levonorgestrel-releasing intrauterine device can be used in oocyte donors during ovarian stimulation.” Hum Reprod. 1997 Mar;12(3):491-5. DOI:10.1093/humrep/12.3.491

Free full text: https://academic.oup.com/humrep/article/12/3/491/643474

142 Op. cit. Endnote 124, Gemzell-Danielsson.

143 Yeung WS, Chiu PC, Wang CH, Yao YQ, Ho PC. “The effects of levonorgestrel on various sperm functions.” Contraception. 2002 Dec;66(6):453-7. DOI:10.1016/s0010-7824(02)00408-0 Available at: https://www.contraceptionjournal.org/article/S0010-7824(02)00408-0/fulltext

144 Munuce MJ, Nascimento JA, Rosano G, Faúndes A, Saboya-Brito K, Bahamondes L. “In vitro effect of levonorgestrel on sperm fertilizing capacity and mouse embryo development.” Contraception. 2005 Jul;72(1):71-6. DOI:10.1016/j.contraception.2004.12.003 Available at: https://www.contraceptionjournal.org/article/S0010-7824(05)00015-6/fulltext

145 Op. cit. Endnote 43, Brito et al.

146 Messinis IE, Templeton A. “The effect of the antiprogestin mifepristone (RU486) on maturation and in-vitro fertilization of human oocytes.” Br J Obstet Gynaecol.988 Jun;95(6):592-5. DOI:10.1111/j.1471-0528.1988.tb09489.x

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Br+J+Obstet+Gynaecol.988+Jun%3B95(6)%3A592-5

147 Munuce MJ, Zumoffen C, Cicaré J, Caille A, Ghersevich S, Bahamondes L. “Effect of exposure to ulipristal acetate on sperm function.” Eur J Contracept Reprod Health Care. 2012 Dec;17(6):428-37. DOI:10.3109/13625187.2012.725877. https://www.tandfonline.com/doi/full/10.3109/13625187.2012.725877

148 Op. cit. Endnote 91, Glasier.

149 Christow A, Sun X, Gemzell-Danielsson K. “Effect of mifepristone and levonorgestrel on expression of steroid receptors in the human Fallopian tube.” Mol Hum Reprod. 2002 Apr;8(4):333-40. DOI:10.1093/molehr/8.4.333 Free full text: https://academic.oup.com/molehr/article/8/4/333/1135265

150 Ibid.

151 Ibid.

152 Op. cit. Endnote 88, Glasier et al.

153 Meng CX, Marions L, Bystron B, Gemzell-Danielsson KG. “Effects of oral and vaginal administration of levonorgestrel emergency contraception on markers of endometrial receptivity.” Hum Reprod. 2010 Apr;25(4):874-83.DOI: 10.1093/humrep/deq007. Epub 2010 Feb 6. Free full text: https://academic.oup.com/humrep/article/25/4/874/699368

154 Palomino WA, Kohen P, Devoto L. “A single midcycle dose of levonorgestrel similar to emergency contraceptive does not alter the expression of the L-selectin ligand or molecular markers of endometrial receptivity.” Fertility and Sterility Vol. 94, No. 5, October 2010. Available at: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0015028209036929

155 Op. cit. Endnote 6, Achache et al.

156 Op. cit. Endnote 91, Glasier.

157 Lalitkumar PBL, Lallitkumar S, Meng CX, Stavreus-Evers A, Hambiliki F, Bentin-Ley U, Gemzell-Danielsson K. “Mifepristone, but not levonorgestrel, inhibits human blastocyst attachment to an in vitro endometrial three-dimensional cell culture model.” Human Reproduction pp. 1–7, 2007. Free full text: https://academic.oup.com/humrep/article/22/11/3031/655312

158 Marions L and Gemzell Danielsson K. “Expression of cyclo-oxygenase in human endometrium during the implantation period.” Mol Hum Reprod. 1999 Oct;5(10):961-5. DOI:10.1093/molehr/5.10.961 Free full text: https://academic.oup.com/molehr/article/5/10/961/1149319

159 Mozzanega B, Cosmi E, Nardelli GB. “Ulipristal acetate in emergency contraception: mechanism of action.” Trends in Pharmacological Sciences April 2013, Vol. 34, No. 4 196-197. Available at: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0165614713000370

160 European Medicines Agency, Product Information Annex I (19/03/2010 Ellaone-H-C-1027-IA-04) (updated May 7, 2010): sec. 5.3, p2. www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/001027/WC500023670.pdf (accessed 2010 Sept 25).

161 Harrison DJ, Mitroika JG. “Defining Reality: The Potential Role of Pharmacists in Assessing the Impact of Progesterone Receptor Modulators and Misoprostol in Reproductive Health.” Ann Pharmacother. 2011 Jan;45(1):115-9. doi: 10.1345/aph.1P608. Epub 2010 Dec 21. DOI:10.1345/aph.1P608 Epub 2010 Dec 21. Available at: https://journals.sagepub.com/doi/pdf/10.1345/aph.1P608

162 Attardi B, Burgenson J, Hild S, Reel J. “In vitro antiprogestational/antiglucocorticoid activity and progestin and glucocorticoid receptor binding of the putative metabolites and synthetic derivatives of CDB-2914, CDB-4124, and mifepristone.” J Steroid Biochem Mol Biol. 2004 Mar;88(3):277-88. DOI:10.1016/j.jsbmb.2003.12.004 Available at: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0960076004000184?via%3Dihub

163 European Medicines Agency. CHMP assessment report for EllaOne. (Doc.Ref.: EMEA/261787/2009). London, UK.www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_Public_assessment_report/human/001027/WC5000 23673.pdf (accessed 2010 Dec 9).

164 Op. cit. Endnote 161, European Medicines Agency.

165 ICH M3 (R2): Guideline on nonclinical safety studies for the conduct of human clinical trials and marketing authorization for pharmaceuticals (current Step 4 ver., June 11, 2009): sec. 11.3 (“Women of Childbearing Potential”). www.fda.gov/RegulatoryInformation/Guidances/ucm129520. htm (accessed 2010 Sept 25).

166 Op. cit. Endnote 164, European Medicines Agency.

167 Ibid.

168 Tarantal AF, Hendrickx AG, Matlin SA, et. al. “Effects of two antiprogestins on early pregnancy in the long-tailed macaque” (Macaca fascicularis). Contraception. 1996 Aug;54(2):107-15. DOI:10.1016/0010-7824(96)00134-5 Available at: https://www.contraceptionjournal.org/article/0010-7824(96)00134-5/pdf

169 Op. cit. Endnote 162, Harrison et al.

170 Fine PT, Mathe H, Ginde S, Cullins V, Morfesis J. “Ulipristal acetate taken 48-120 hours after intercourse for emergency contraception.” Obstet Gynecol. 2010 Feb;115(2 Pt 1):257-63. DOI: 10.1097/AOG.0b013e3181c8e2aa. Free full text: https://journals.lww.com/greenjournal/fulltext/2010/02000/Ulipristal_Acetate_Taken_48_120_Hours_After.9.aspx

171 Glasier AF, Cameron ST, Fine PM, et al. “Ulipristal acetate versus levonorgestrel for emergency contraception: a randomised non-inferiority trial and meta-analysis.” Lancet. 2010 Feb 13;375(9714):555-62. DOI: 10.1016/S0140-6736(10)60101-8. Epub 2010 Jan 29. Available at: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(10)601018/fulltext

 

Πηγή: https://aaplog.org/wp-content/uploads/2020/01/FINAL-CO-7-Embryocidal-Potential-of-Modern-Contraception-1.20.20.pdf